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2020年版《中国药典》通则调整—9101 药品质量标准分析方法验证指导原则

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药品质量标准分析方法验证（analytical method validation）的目的是证明采用建立的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。方法验证的理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。

验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。鉴别试验、杂质测定（限度或定量分析）、含量测定和特性参数（如：药物溶出度、释放度等）。

验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证中，须用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。表 1 中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。

表 1 检验项目和验证指标 项目 杂质测定 鉴别 定量 限度 ＋ － 含量测定及溶 校正因 子 指标 专属性① 出量测定 ＋ ＋ ＋ － ＋ ＋ ＋ 准确度 精密度 ＋ ＋①③ ＋ － － ＋ ＋ ＋ － ＋ 重复性 中间精密度 － － ＋ － － ＋ ＋①③ ＋ －③② ＋ － － ＋ ＋ － 专属性② 检测限 定量限

线性 范围 耐用性

－ － ＋ ＋ ＋ ＋ － － ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ① 已有重现性验证，不需验证中间精密度。如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。 ② 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。视具体情况予以验证。 ③ 视具体情况予以验证。已有重现性验证，不需验证中间精密度。 方法验证内容如下。

三一、专属性

专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。鉴别反应、杂质检査和含量测定方法，均应考察其专属性。如方法专属性不强，应采用多种不同原理的方法予以补充。

1. 鉴别反应

应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。

2. 含量测定和杂质测定

采用的色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明各成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。

在杂质对照品可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质或辅料的试样比较测定结果。对于杂质检查，也可向试样中加入一定量的杂质，考察各成分包括杂质之间能否得到分离。

在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一个经验证了的方法或药典方法比较结果。也可用强光照射、高温、高湿、酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能存在的降解产物和降解途径对含量测定和杂质测定的影响。含量测定方法应比对两种方法的结果，杂质检査应比对检出的杂质个数，必要时可采用光二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检查。

一二、准确度

准确度系指采用该所建立方法测定的结果与真实值或参比值接近的程度，一般用回收率（%）表示。准确度应在规定的线性范围内测定试验。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。

1. 化学药含量测定方法的准确度

原料药采用对照品可用已知纯度的对照品或供试品进行测定，或用本法所得所测定结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种个方法测定结果进行比较。

准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2. 化学药杂质定量测定的准确度

可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质对照品进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立的方法测定的结果与另一成熟的方法（如药典标准方法或经过验证的方法）的测定结果进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测

得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校 正因子的主成分自身对照法主成分的校正因子计算杂质含量。，并应明确表明单个杂质和 杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）。 3. 中药化学成分测定方法的准确度

可用已知纯度的对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差， 除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。

回收率% = （C ? A）? B ×100%

式中 A 为供试品所含被测成分量； B 为加入对照品量； C 为实测值。 4. 校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正 因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因子是指气相色谱法和髙效液相色谱法中