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人类抗菌肽CAMP基因的转录调控 本文关键词：转录，抗菌，基因，调控，人类
人类抗菌肽CAMP基因的转录调控 本文简介：摘要：抗菌肽是一类广泛存在于生物体内的内源性杀菌多肽，在哺乳动物天然免疫的过程中发挥了重要的作用。转录因子对人类抗菌肽CAMP基因启动子区域的调控作用已有大量的报道，由于人类抗菌肽CAMP蛋白在感染性疾病、肿瘤等疾病过程中发挥的重要作用，可能成为诊断和治疗这些疾病的靶点，进一步研究人类抗菌肽CAMP
人类抗菌肽CAMP基因的转录调控 本文内容：
摘要：抗菌肽是一类广泛存在于生物体内的内源性杀菌多肽， 在哺乳动物天然免疫的过程中发挥了重要的作用。转录因子对人类抗菌肽CAMP基因启动子区域的调控作用已有大量的报道， 由于人类抗菌肽CAMP蛋白在感染性疾病、肿瘤等疾病过程中发挥的重要作用， 可能成为诊断和治疗这些疾病的靶点， 进一步研究人类抗菌肽CAMP基因转录调控机制具有重要的价值。
关键词：抗菌肽； CAMP; 转录调控；
抗菌肽是一类广泛存在于生物体内的内源性杀菌多肽， 在哺乳动物天然免疫的过程中发挥了重要的作用[1].人类主要有Cathelicidin及防御素两类抗菌肽[2].Cathelicidin是一类阳离子抗菌肽， 具有广谱的抗革兰阳性、阴性细菌的作用， 有些还具有抗真菌及病毒等作用[1-5].人类抗菌肽CAMP （CAMP, cathelicidin antimicrobial peptide） 基因编码一个由170个氨基酸残基构成的小分子蛋白 （hCAP18） , 是人体内唯一的Cathelicidin家族抗菌肽[5].hCAP18主要在蛋白酶3的作用下， 释放出C端具有活性的LL-37肽[1,5].由于LL-37是一个正电荷的肽， 这有助于它与含磷脂而带负电荷的细菌细胞膜结合。LL-37两亲α螺旋结构使其很容易插入到细菌细胞膜的脂双层而形成孔道[5].除了抗菌作用外， 人类抗菌肽CAMP的活性产物LL-37还具抑制和破坏生物膜、通过趋化作用和免疫调节作用来参与宿主防御、参与损伤修复等重要作用[1,5-6].
1 人类抗菌肽CAMP基因的表达及转录因子的调控
人类CAMP基因在口腔、肠道、呼吸道、汗腺、生殖道、眼表面及皮肤上皮细胞均能表达， 在这些部位形成抵御病原菌侵染的第一道防线[1].表达抗菌肽CAMP的细胞包括各种上皮细胞及免疫细胞如树突状细胞 （DCs） 、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、γδT细胞、B细胞等[1,5].大量的转录因子可以调控抗菌肽CAMP基因的表达， 这包括cAMP反应元件结合蛋白 （CREB） [1]、低氧诱导因子1 （HIF-1） [5]、维生素D受体 （VDR） [7]、CCAAT增强子结合蛋白α （C/EBPα） [8]、激
活蛋白1 （AP-1） [5]、CCAAT增强子结合蛋白β （C/EBPβ） [7]等。Park等[8]的研究表明C/EBPα的激活对于内质网压力诱导抗菌肽CAMP基因的上调是必须的。转录因子AP-1结合位点的删除或突变可以导致丁酸钠诱导抗菌肽CAMP基因表达效应的消除[5].
维生素D3的活性形式1, α25-二羟维生素D3 （1, 25 D3） 通过VDR/RXR异源二聚体结合到抗菌肽CAMP基因的启动子区域的维生素D反应元件 （VDRE） 上， 上调抗菌肽CAMP基因的转录活性[7,9] （图1） .
2 生物分子及因素调控人类抗菌肽CAMP基因的表达
人类抗菌肽CAMP基因的表达受许多细胞因子、菌体成份、环境刺激、生理压力等众多因素的调控。能够上调抗菌肽CAMP的因素包括Toll样受体激活剂、维生素D受体激活剂、组织损伤、内质网压力、丁酸钠、苯基丁酸、白细胞介素17A （IL-17A） 、肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 、干扰素 （INF） -γ、脂多糖 （LPS） 等[1,5,10-15].能够下调抗菌肽CAMP的因素有细菌外毒素、志贺菌或奈瑟菌感染、生理压力、白细胞介素 （IL） -4、IL-6、IL-10、INF-α、INF-β、卡泊三醇、穿越活化内皮细胞的迁移等[1,5,10-15].
25羟维生素D31α羟化酶 （CYP27B1） 就是维生素D信号通路中的一个关键分子[10].众多的生物分子通过维生素D信号通路， 影响抗菌肽CAMP基因的表达 （图1） .INF-α、INF-β、IL-4、IL-10均能通过抑制CYP27B1的活性， 下调维生素D诱导的CAMP基因的表达[10].而INF-γ、转化生长因子-β1 （TGF-β1） 能刺激CYP27B1的活性， 下调维生素D诱导的CAMP基因的表达[10].Toll样受体 （TLR） 2/1、IL-15、IL-1β通过诱导CYP27B1的表达， 进而上调维生素D诱导的CAMP基因的表达[10].研究表明TLR8信号诱导CYP27B1的表达， 进而上调维生素D诱导的CAMP基因的表达[11].IL-13可通过CYP27B1上调维生素D诱导的抗菌肽表达[12].成纤维细胞生长因子23 （FGF23） 通过抑制CYP27B1的表达， 进而下调维生素D诱导的抗菌肽CAMP的表达[13].研究表明TNF-α通过对类固醇受体共激活因子3 （SRC3） 的抑制下调维生素D诱导的CAMP基因表达[14].无毛蛋白 （HR） 结合到核受体辅阻遏蛋物 （NRC） , 形成抑制性的复合物， 抑制维生素D诱导的CAMP基因的表达[15].
VD:维生素D;1, 25VD3:1, 25-二羟维生素D3;25OH VD3:25-羟维生素D3;VDR:维生素D受体；RXR:维甲酸X受体；VDRE:维生素D反应元件；IL:白细胞介素；TLR:Toll样受体；INF:干扰素；TGF:转化生长因子；TNF:肿瘤坏死因子；FGF:成纤维细胞生长因子；HR:无毛蛋白
在皮肤的某些区域厌氧条件也能诱导抗菌肽CAMP基因的表达， 这种条件下可上调HIF-1α的表达， HIF-1α与HIF-1β结合后激活靶基因调控区域的厌氧反应元件， 进而在感染的过程中增强抗菌肽CAMP基因的表达[5].内质网压力上调抗菌肽CAMP基因的表达， 是通过激活转录因子NF-κB, 进而通过有丝分裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 信号通路调节的磷酸化导致C/EBPα的活化， 而这一过程是独立于VDR信号通路的[6].研究表明在上皮细胞内抗菌肽CAMP的连续表达受到环磷酸腺苷 （cAMP） 信号通路的调控， 转录因子CREB及AP-1能与诱导性cAMP早期抑制蛋白 （ICER） 竞
争性结合抗菌肽CAMP基因的启动子序列， 从而调控抗菌肽CAMP基因的表达[16].
3 人类抗菌肽CAMP基因的表观遗传调控
迄今， DNA甲基化、组蛋白甲基化及乙酰化等表观遗传机制与抗菌肽CAMP基因表达关系的研究非常有限[17-21].通过DNA转甲基酶抑制剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷 （5′-aza-dC） ） 以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂TSA、组蛋白甲基化抑制剂DZNep处理， 只有5′-aza-dC的处理能够恢复抗菌肽CAMP在结肠癌细胞系HCT116及LoVo中的表达， 此结果表明抗菌肽CAMP基因启动子区域的甲基化对其在结肠癌细胞系中的低表达是相关的[17].相对于产后的皮肤上皮细胞， 胎儿皮肤上皮细胞中表达较高的抗菌肽 （含人类抗菌肽CAMP） , 这一过程与27赖氨酸三甲基化组蛋白H3 （H3K27me3） 水平的下调及组蛋白去甲基化酶JM-JD3的上调有关， 这一结果表明组蛋白的修饰对于抗菌肽CAMP基因在个体发育过程中发挥了重要的调控作用[18].组蛋白去乙酰化酶抑制剂 （HDACi） 能够上调人类抗菌肽CAMP基因的表达， 这包括丁酸盐、白藜芦醇、紫檀芪、曲古菌素A、姜黄素等。研究表明HDA-Ci能够直接上调人类抗菌肽CAMP基因的表达[20].这些研究结果表明组蛋白的乙酰化对于抗菌肽CAMP基因的表达调控是关键的[19].丁酸盐可以抑制转录因子NF-κB, 抑制INF-γ的产生和上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ （PARPγ） , 这些效应导致了HDAC的抑制， 进而上调抗菌肽CAMP的表达[21-22].
4 展望
综上所述， 转录因子对人类抗菌肽CAMP基因启动子区域的调控作用已有大量的报道[1-9].研究表明， 许多生物分子及因素可以调控人类抗菌肽CAMP基因的表达， 不同的信号通路也能影响到抗菌肽CAMP基因的表达[1,5,10-15].研究表明表观遗传因素也在人类抗菌肽CAMP基因的表达调控过程中发挥了重要的作用[15-17].由于人类抗菌肽CAMP蛋白在感染性疾病、肿瘤等疾病过程中发挥的重要作用， 可能成为诊断和治疗这些疾病的靶点[1,5-6], 进一步研究人类抗菌肽CAMP基因转录调控机制具有重要的价值。可以预计， 人类抗菌肽CAMP基因在疾病特别是感染性疾病发生过程中的分子调控机制将成为研究热点。目前， 表观遗传调控人类抗菌肽CAMP基因的研究在文献中尚不多见， 深入研究表观遗传调控人类抗菌肽CAMP基因的机制也会逐渐增多。
参考文献
[1]Vandamme D, Landuyt B, Luyten W, et al.A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptide[J].Cell Immunol, 2012, 280 （1） :22-35.
[2]Greer A, Zenobia C, Darveau RP.Defensins and LL-37:a review of function in the gingival epithelium[J].Periodontol, 2013, 63 （1） :67-79.
[3]卢志阳， 杨磊， 高艳彬， 等。人源抗菌肽LL-37对鲍曼不动杆菌感染大鼠创面的抗菌作用[J].广东医学， 2015, 36 （6） :843-845. [4]杨新艳， 张挪富， 谢佳星， 等。急性肺损伤小鼠肺组织抗菌肽的表达[J].广东医学， 2013, 34 （22） :3386-3388.
[5]Xhindoli D, Pacor S, Benincasa M, et al.The human cathelicidin LL-37-A pore-forming antibacterial peptide and host-cell modulator[J].Biochim Biophys Acta, 2016, 1858 （3） :546-66.