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紫杉醇高分子前药

摘要: 紫杉醇是一种非常有用的药物且应用非常之广。其具有极高的开发利用价值，是继阿霉素和顺铂之后，目前世界上最好的抗癌药物。紫杉醇前体药物很好地解决了紫杉醇水溶性差的问题，可避免辅助溶剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)的毒性问题，因此，临床使用无需抗过敏预处理。其在药代、药效及毒副反应方面具有明显优势，临床应用前景良好。本文将对其历史、抗癌机理，以及紫杉醇前体药物的研发及其临床应用进展。

关键词: 紫杉醇 作用机制 研究 前体药物

近年来，广谱抗肿瘤药物紫杉醇及其前体药物的研究开发一直是作为研究的热点。紫杉醇前药作用机制独特，对很多耐药瘤株均有效，20世纪90年代起紫杉醇制剂在全球包括美国、中国等在内的近40个国家和地区先后上市。

1 紫杉醇前药研究历史

紫杉醇前药主要用于卵巢癌和乳腺癌治疗，其对肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤及脑瘤也有一定疗效。有关紫杉醇前体药物开发主要在于改善其水溶性，克服紫杉醇水中溶解度低的问题，同时降低药物毒性和提高抗肿瘤活性也是研究的目标之一。 1.1 紫杉醇概述

紫杉醇于1967 年为美国北卡罗莱纳州三角研究所发现，其英文名为Taxol。它来源于红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。其外观为白色结晶体粉末。无臭，无味。微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。它的分子式为C47H51NO14，分子量853.92，结构式如下图：

紫杉醇的化学名称为 5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。同其它抗癌药物一样，紫杉醇在使用时也会出现过敏反应与副作用。过敏反应轻微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。 1.2 紫杉醇的作用机理

1.2.1 细胞有丝分裂中微管的作用

在有丝分裂过程中染色体被拉向两极是受两种力的作用:一种是动粒微管去装配产生的拉力，另一种是极微管的聚合产生的推力。根据所使用的力，有丝分裂的后期可分为两个阶段∶后期A 和后期B。在后期A，染色体运动的力主要是由动粒微管的去装配产生的,此时的染色体运动称为向极运动。在后期B，染色体运动的力主要是由极微管的聚合产生的，此时的运动称为染色体极分离运动。 1.2.2 紫杉醇对微管的作用

紫杉醇对微管的结合具有依赖性和可逆性，尤其结合到 N-端微管蛋白的β-亚单位上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率与产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管屈回性约大10 倍。 2

前药的研究重点

2.1 增溶

紫杉醇的增溶研究主要目的还是在于改善紫杉醇的水溶性，通过寻找新的增溶系统或增溶方法，制备不含Cremophor EL的静脉注射剂。针对紫杉醇构效关系的多项研究结果表明，紫杉醇分子结构上引进水溶性基团或小分子水溶性化合物，可改变紫杉醇水溶性，但其稳定性下降，易分解。如图1：

2.2 降低毒性和提高活性

紫杉醇前体药物开发需要解决的不仅仅是单纯的水溶性问题，还需要减少毒性和提高抗肿瘤活性(图2)：

3

前药开发

3.1 紫杉醇-CMDex

针对紫杉醇C2’-OH的前药开发，如采用氨基酸将C2’-OH与羧甲基右旋糖酐(CMDex)交联形成紫杉醇前体药物，即紫杉醇-CMDex，可降低结肠癌细胞对药物的耐受性。 3.2 PEG-紫杉醇

PEG-紫杉醇在紫杉醇前药开发中较为成功。紫杉醇前体药物分子中引入PEG可显著增强其亲水性。Ryu等研制的PEG-紫杉醇水解迅速，水溶性达400 mg／mL，在大鼠体内快速转变为紫杉醇的半衰期(t1/2)为0．94～42．7分，抗肿瘤研究显示， PEG-紫杉醇能明显抑制人肺癌细胞、卵巢癌细胞、结肠癌细胞及黑色素瘤细胞的生长。同时，对小鼠肺部黑色素瘤显示出较紫杉醇强的抑瘤作用。

3.3 二十二碳六烯酸紫杉醇(DHA-PTX)

紫杉醇前药二十二碳六烯酸紫杉醇(DHA-PTX)安全性好。共纳入24例实体瘤患者的I期临床研究设5个DHA—PTX剂量组，治疗前均不做抗过敏预处理。结果提示，DHA-PTX的MTD为1100 mg／m2，较传统紫杉醇高出6倍之多。DHA-PTX的剂量限制性毒性主要为骨髓毒性，神经毒性显著低于传统紫杉醇制剂；尚未见过敏反应。DHA-PTX联合给药的II期临床研究中，晚期且既往治疗失败的肿瘤患者接受DHA-PTX不同剂量并联合卡铂治疗，治疗54疗程。结果显示，中位肿瘤进展时间为6月，研究未见过敏反应发生。 3.4 7-(2，3’- 二羟丙酰氧基)紫杉醇

针对紫杉醇C7-OH的前药开发，将二羟丙侧链取代C7-OH制成7-(2，3’-二羟丙酰氧基)紫杉醇前药，其呈缓释和pH依赖性水解特征，水溶性增加50倍。 3.5 聚合物胶束型前药

其他紫杉醇前药尚有聚合物胶束型前药，该类药物中两亲嵌段共聚物胶束给药系统具有亲水性外壳，可使载药胶束躲避人体网状内皮系统的识别，实现在血液中的长循环。另外，胶束的小粒径(一般小于200 nm)对肿瘤组织具有被动靶向作用。该类药物同时具有前体药物及聚合物胶束剂型的优点。

3.6 多聚谷氨酸盐紫杉醇(paclitaxel polyglumex， Xyomx，CT-2103)

将紫杉醇侧链C2'-OH与聚谷氨酸的羧基反应生成酯键，即可得到Xyotax。临床前研究表明， Xyotax能被肿瘤血管优先捕获，使更多剂量的化疗药进入肿瘤组织，相对较少进入正常组织，因此其可能比现有化疗药物更有效且严重毒副作用更少。 3.7 紫杉肽

将紫杉醇分子侧链C2'-OH与聚二肽的羧基发生酯化反应，得到分子量为20 000～50 000的紫杉肽。临床前研究结果表明：①紫杉肽在水中的溶解度为紫杉醇的500倍；②同剂量药效学指标优于泰素；③毒性明显低于泰素；④紫杉肽的药一时曲线下面积0U0约为泰素的5倍；⑤同位素标记跟踪实验表明，紫杉肽在肿瘤中的分布远远超过泰素。 4

结束

紫杉醇前体药物具有无需抗过敏预处理、静脉滴注时间短、MTD较高、疗效好和毒性较低等特点，较好地解决了紫杉醇水溶性差和辅助溶剂Cremophor EL的毒性问题。其市场潜力巨大，将成为泰素最大的竞争药物之一。相信随着多种前体药物临床研究的不断深入，紫杉醇的临床应用前景良好。 参考文献: 1. Singla AK，Garg A，Aggarwal D．Paclitaxel and itsformulations[J]．Int J Pharm，

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