内容发布更新时间 : 2024/6/18 21:10:14星期一 下面是文章的全部内容请认真阅读。

细胞自噬与肿瘤治疗

自噬（autophagy）是胞质内大分子物质和细胞器在膜包囊泡中大量降解的生物学过程，普遍存在于真核生物的生命活动中

1, 2

。自噬性程序性细胞死亡是区别于凋亡（I类程序性细

胞死亡）的另一种程序性细胞死亡（II类）方式，是Caspase非依赖的。根据细胞内容物运送到溶酶体途径的不同，自噬分为微自噬（microautophagy）、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy, CMA）。微自噬是在溶酶体或酵母液泡表面通过突出、内陷或分隔隔离细胞器的膜来直接摄取胞质、内含物和细胞器的自噬形式，是溶酶体膜自身变形，包裹吞噬细胞质中的底物。CMA是蛋白水解的溶酶体途径之一，不同于其他类型的自噬过程，是一种有选择性和独特性的细胞自噬机制。巨自噬指膜（大部分为双层膜）结构包裹部分胞质和细胞内需要降解的蛋白质、细胞器，形成自噬小泡（autophagosome）,自噬小泡的外膜与溶酶体（lysosome）膜融合，形成自噬溶酶体（autolysosome），降解包裹的内容物，以维持机体的内环境稳态。自噬形成的过程可分为诱导阶段、起始阶段、延长阶段和成熟降解阶段。调节自噬的分子中起关键作用的是mTOR复合体和beclin-1复合体，beclin-1复合体在自噬形成的早期阶段发挥重要作用。Atg12-Atg5-Atg16泛素样蛋白系统和LC3-II-PE泛素样蛋白系统参与自噬膜的延长阶段。很多因素能激活自噬，如饥饿、缺氧、内质网应激、药物、微生物感染、蛋白质聚集等。

自噬是细胞组分降解与再利用的过程，在肿瘤的发生、发展、转移中发挥重要作用，对肿瘤存在抑制和促进双重作用

7, 8

56

5

43

。一方面，自噬清除细胞中长寿命蛋白质、衰老的细胞器

9, 10

与部分细胞质，维持细胞基因组的稳定性，促进损伤细胞衰老，起到抑癌作用。自噬的

抑癌作用还体现在当细胞内自噬过量时，会引起细胞自噬性死亡。因此，激活自噬，可以诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡。

另一方面，细胞在应激条件（如饥饿、能量缺乏、药物）下，可以通过自噬获得生存必需的能量和物质，自噬成为肿瘤细胞适应恶劣的微环境和药物抵抗的生存机制

11, 12

。因此，

抑制自噬，可以提高肿瘤细胞对应激的耐受能力，增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，提高抗癌治疗效果。这提示，自噬可能是肿瘤细胞对抗肿瘤治疗（如化疗、分子靶向治疗、放疗）耐药的机制。多个临床试验证实，联合自噬抑制剂氯喹（CQ）/羟氯喹（HCQ）可以提高抗肿瘤治疗药物的敏感性（https://clinicaltrials.gov/）。大量体内外实验数据提示抑制自噬能够增加化疗药物（顺铂、阿霉素）和靶向药物（索拉菲尼、西妥昔单抗）的抗肿瘤

1

13

作用

14-17

。

大量临床前研究发现，应用自噬抑制剂（氯喹、羟氯喹）或敲除自噬关键基因（beclin-1、Atg12、Atg5）抑制自噬，能够提高抗肿瘤药物杀伤能力，说明自噬在抗肿瘤治疗过程中对癌细胞起保护作用

18-22

。同样，在临床试验中也发现自噬抑制剂能够增强抗肿瘤药物疗效，

23

这为自噬抑制剂联合抗肿瘤药物治疗提供了理论依据。一项随机、双盲临床试验表明，胶质母细胞瘤患者在接受传统治疗方法基础上联合氯喹，患者中位生存期延长至24个月。

总之，自噬对细胞是把“双刃剑”，一方面，在低氧、营养缺乏等应激状态下，自噬发挥细胞保护作用，使肿瘤细胞逃避抗肿瘤治疗以维持细胞存活；另一方面，自噬程度过强可以导致肿瘤细胞发生II型程序性死亡，即自噬性死亡可以诱导肿瘤细胞发生保护性自噬 参考文献

1. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ. Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature 2008; 451(7182): 1069-75.

2. Boya P, Reggiori F, Codogno P. Emerging regulation and functions of autophagy (vol 15, pg 713, 2013). Nature Cell Biology 2013; 15(8): 1017-.

3. Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 2008; 132(1): 27-42.

4. Choi AM, Ryter SW, Levine B. Autophagy in human health and disease. The New 27-29

25, 26

24

。已有研究证实，抗肿瘤药物既

30-32

，也可以诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡。

England journal of medicine 2013; 368(7): 651-62.

5. Mizushima N, Yoshimori T, Levine B. Methods in mammalian autophagy research.

Cell 2010; 140(3): 313-26.

6. Funderburk SF, Wang QJ, Yue Z. The Beclin 1-VPS34 complex--at the crossroads of autophagy and beyond. Trends in cell biology 2010; 20(6): 355-62.

7. White E. Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer.

Nature reviews Cancer 2012; 12(6): 401-10.

8. Gewirtz DA. The four faces of autophagy: implications for cancer therapy. Cancer research 2014; 74(3): 647-51.

9. Liang XH, Jackson S, Seaman M, et al. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature 1999; 402(6762): 672-6.

2

10. Qu X, Yu J, Bhagat G, et al. Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene. The Journal of clinical investigation 2003; 112(12): 1809-20.

11. Strohecker AM, White E. Autophagy promotes BrafV600E-driven lung tumorigenesis by preserving mitochondrial metabolism. Autophagy 2014; 10(2): 384-5.

12. Bristol ML, Di X, Beckman MJ, et al. Dual functions of autophagy in the response of breast tumor cells to radiation: cytoprotective autophagy with radiation alone and cytotoxic autophagy in radiosensitization by vitamin D 3. Autophagy 2012; 8(5): 739-53.

13. Janku F, McConkey DJ, Hong DS, Kurzrock R. Autophagy as a target for anticancer therapy. Nature reviews Clinical oncology 2011; 8(9): 528-39.

14. Xu Y, Yu H, Qin H, et al. Inhibition of autophagy enhances cisplatin cytotoxicity through endoplasmic reticulum stress in human cervical cancer cells. Cancer letters 2012; 314(2): 232-43.

15. Fong MY, Jin S, Rane M, Singh RK, Gupta R, Kakar SS. Withaferin A synergizes the therapeutic effect of doxorubicin through ROS-mediated autophagy in ovarian cancer. PloS one 2012; 7(7): e42265.

16. Shimizu S, Takehara T, Hikita H, et al. Inhibition of autophagy potentiates the antitumor effect of the multikinase inhibitor sorafenib in hepatocellular carcinoma.

International journal of cancer 2012; 131(3): 548-57.

17. Li X, Fan Z. The epidermal growth factor receptor antibody cetuximab induces autophagy in cancer cells by downregulating HIF-1alpha and Bcl-2 and activating the beclin 1/hVps34 complex. Cancer research 2010; 70(14): 5942-52.

18. Lum JJ, Bauer DE, Kong M, et al. Growth factor regulation of autophagy and cell survival in the absence of apoptosis. Cell 2005; 120(2): 237-48.

19. Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, et al. Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis, inflammation, and tumorigenesis. Cancer cell 2006; 10(1): 51-64.

20. Kim KW, Mutter RW, Cao C, et al. Autophagy for cancer therapy through inhibition of pro-apoptotic proteins and mammalian target of rapamycin signaling. The Journal 3