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制药工艺学重点整理

第一章 绪论

一、化学合成药物生产的特点；

1) 2) 3) 4) 5) 6)

品种多，更新快，生产工艺复杂；

需要原辅材料繁多，而产量一般不太大； 产品质量要求严格； 基本采用间歇生产方式；

其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒； 三废多，且成分复杂。

二、GLP、GCP、GMP、GSP；

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GMP （Good Manufacturing Practice ）：药品生产质量管理规范——生产 GLP （Good Laboratory Practice ）：实验室试验规范——研究 GCP （Good Clinical Practice ）：临床试用规范——临床 GSP （Good Supply Practice）：医药商品质量管理规范——流通 ? GAP （Good Agricultural Practice）：中药材种植管理规范

三、药物传递系统（DDS）分类；

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缓释给药系统（sustained release drug deliverysystem，SR-DDS） 控释给药系统(controlled release drug delivery system, CR-DDS )、 靶向药物传递系统（tageting drug delivery system, T-DDS)、 透皮给药系统(transdermal drug delivery system 粘膜给药系统(mucosa drug delivery system) ? 植入给药系统(implantable drug delivery system)

第二章 药物工艺路线的设计和选择

四、药物工艺路线设计的主要方法；

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类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法；（名词解释） 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换，保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。

分子对称法—有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。 追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，即其合成时的连接部位。

模拟类推法—对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。

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五、全合成、半合成；（名词解释）

? 全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处

理过程制得。

? 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。

六、衡量生产技术高低的尺度；

药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。

七、进行药物的化学结构整体及部位剖析的要点；

在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。

? 对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基

团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 ? 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时

的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 ? 考虑基本骨架的组合方式，形成方法； ? 功能基的引入、变换、消除与保护；

? 手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。

八、外消旋体的一般性质；

在化学药物合成中，若在完全没有手征性因素存在的分子中，则所得产物（或中间体）是由等量的左旋体（－）与右旋体（＋）组成的外消旋体。分为混合物、化合物、固溶体三类。在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互作用有明显的差异。（＋）分子对（＋）分子的关系、（－）分子对（－）分子的关系、（－）分子对（＋）分子的关系

? 外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力

时，那么只要有一个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。 ? 外消旋化合物：当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有

较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。 ? 外消旋固体溶液：在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分

子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。

区分方法：加入纯的对映体

1）熔点上升，则为外消旋混合物； 2）熔点下降，则为外消旋化合物；

3）熔点没有变化，作为外消旋固体溶液. ? 外消旋混合物为各自独立存在的对映体，故可以利用对映体溶解度差异采取诱导结晶拆

分法。

? 而外消旋化合物和外消旋固体溶液则为完全相同的一种晶体；因此对这两类消旋体，需

要采取先形成非对映异构体，再进行拆分。

九、不对称合成：系指手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反应过

程中，占优势地生成某一立体构型产物，而其非对映异构体的生成量却很少。

第三章 药物工艺路线的评价与选择

十、药物合成工艺路线的装配方式：“直线方式”和“汇聚方式”（常用）

十一、理想的药物工艺路线；

① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦

化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；

中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； 设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理；

操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；

⑧ 收率最佳、成本最低、经济效益最好。

十二、相转移催化反应、常用的相转移催化剂，影响相转移催化的因素；

相转移催化（PTC)，它是有机合成中最引人瞩目的新技术。在水-有机相两相反应中加入相转移催化剂，作用是使一种反应物由一相转移到另一相参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。 常用的相转移催化剂可分为鎓盐类（由中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成，中心原子一般为P、N、As、S等原子。适用于液-液和固-液体系，价廉、无毒。 常用的有TEBAC三乙基卞基氯化铵、TOMAC三辛基甲基氯化铵、四丁基硫酸氢铵）、冠醚类及非环多醚类三大类。

影响相转移催化反应的主要因素有：催化剂、搅拌速度、溶剂和水含量等 1.催化剂

1）分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。 2）具有一个长碳链的季铵盐 ，其碳链愈长，效果愈好。

3）对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。

4）季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。 5）含有芳基地铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。 常用的有TEBAC三乙基卞基氯化铵 TOMAC三辛基甲基氯化铵 2.搅拌速度 3.溶剂 在固液相转移催化过程中，最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系统，却不能用于液液系统，因为它和水互溶。

在液液相转移系统中，即反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用，但是溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用，即溶剂化。

十三、相转移催化反应历程；

季铵盐在两相反应中的作用，是使水相中的负离子（Y－）与季铵盐正离子（Q＋）结合生成离子对[Q+Y-]，并有水相转移到有机相，在有机相中极迅速地与卤代烃作用生成RY和[Q+X-], 新形成的[Q+X-]回到水相，再与负离子Y－结合成离子对后转到有机相。