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前药策略在抗肿瘤药物中的研究

周晨希

生物制药1301 U201310004

前体药物，也称前药，药物前体，前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有活性或活性很低，在体内经酶或化学作用释放有活性的原药。前药策略一般用于延长药物作用时间、靶向给药，或通过改善药物的脂溶性或水溶性提高药物的吸收度。

多数抗肿瘤药物存在选择性差的缺点，用药时造成正常组织细胞的损伤。为防止对正常组织的毒性，所用剂量也受到限制。若将一个无活性的前药靶向定位到肿瘤组织后再释放原药发挥作用，可减少药物对正常组织的毒性并提高其对肿瘤组织的药物活性。

一、 抗肿瘤前药的设计方法

恶性肿瘤细胞与正常细胞有有许多不同之处

主要区别为：肿瘤细胞对生长因子的需要量降低，某些肿瘤细胞能释放血管生成因子，促进血管向肿瘤生长；代谢旺盛，肿瘤组织的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低，DNA和RNA含量明显升高；蛋白质的合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可以夺取正常组织的蛋白质分解产物；线粒体功能障碍，即使在氧供应充足的情况下也主要以糖酵解形式获取能量，细胞内环境呈酸性。

设计药物正是利用恶性肿瘤细胞与正常细胞的不同之处区分正常细胞与肿瘤细胞，实现药物的靶向性。

在前药设计中，母药分子与载体基团之间化学键的性质是前药设计需考虑的基本问题。 经典的有对含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型前药。也有偶氮型前药、曼尼希碱型前药。一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构前药。

二、 抗肿瘤前药的研究进展

1. 脂质体前药

脂质体是有磷脂双层构成的具有水相内核的脂质微囊。将脂质吸附在水溶液载体制成脂质体，遇水时脂质溶胀，载体溶解形成多层脂质体，更适合包封脂溶性药物。脂质体前药系统具有可在血液中保留更长时间、降低药物的毒性、增加药物在靶点的聚集并提高药物的疗效的优点。脂质体的包封率一般与药物脂溶性成正比，因此脂质前药在脂质体中的包封率较高。

例如对5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）结构进行修饰，使其由水溶性转变为脂溶性，可制成包封率高达97%的5-FUR前药脂质体，从而达到既能使其抗肿瘤活性得以发挥，又降低其毒性的作用。

2. 酶激活式抗肿瘤前体药物 根据激活前体药物的工具，前药可分为靶向酶前药和生物膜载体前药两类。靶向酶前药和相应的靶向细胞组成酶激活式的前药系统，其中的酶包括肿瘤细胞自身表达的和人工外源引入的两类。已发现的活性酶有对前列腺肿瘤特异性和高表达的抗原（PSA）、基质金属蛋白酶（MMP）及成纤维细胞活性激活蛋白（FAPα）等。这些在肿瘤细胞表面特异性表达或由肿瘤细胞特异性分泌的小分子抗原物质的共同特点是同时具备肿瘤定位和蛋白水解的两种特性。通常将具有细胞毒性的母体药物与多肽缩合成该类抗原的水解底物。

例如抗体导向-酶前药设计中，以单克隆抗体（McAb）作为载体，分别与药物、放射性

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同位素或生物毒素交联进行肿瘤导向治疗。利用此原理，与前药的专一活化酶交联并选择性的结合于肿瘤部位，使前药特异性的在肿瘤组织内转化为原药起杀伤作用。例如前药对羟基苯氧乙酰衍生物（DPO），经青霉素V酰胺酶（PVA）水解为活化药物。

3. 过氧化氢介导的抗肿瘤靶向前药

过氧化氢介导的抗肿瘤靶向性前药是新型治疗诊断学前药7号（prodrug 7）。Prodrug 7是一种治疗转移瘤的药物，包含一个硼酸酯键触发部分，荧光部分（香豆素）和化学药物治疗组分7-乙基-10羟基喜树碱（SN-38）。

癌细胞在需氧代谢过程中过度生产了一系列活性氧簇（ROS），其中包括过氧化氢。ROS在癌细胞的转移，凋亡，增值和血管生成中起着重要的作用。由于癌细胞转移相关生长因子（metastasis-related growth factors）的减少，其细胞内过氧化氢水平增高。而研究表明芳基或苯基的硼酸及硼酸酯键可以容易的被过氧化氢断开。荧光部分用于监测药物在细胞中的位置尤其是溶酶体中，用以反应药物在细胞中的运输情况。 一系列实验证明：

1） 具过氧化氢活性药物在细胞中由硼酸盐部分触发。 2） 肿瘤细胞中的ROS可能导致SN-38的传递受剂量影响。 3） 生理pH下作为诊断治疗药物prodrug 7可以传送SH-38。 4） Prodrug 7在细胞中可于10分钟内发挥作用。 5） Prodrug 7在细胞环境中受过氧化氢的选择。

6） 细胞环境中Prodrug 7的硼酸酯键可被过氧化氢切断并释放SH-38及荧光物质。 7） 荧光强度受细胞内过氧化氢数量的影响。

8） 细胞内荧光主要被活性氧例如过氧化氢激发，prodrug 7可以作为细胞内过氧化氢探测

物。

9） Prodrug 7可作为细胞溶酶体过氧化氢的特别探测物。

10）抗肿瘤药prodrug7 的作用取决于过氧化氢，与直接使用SN-38相比副作用降低。 11）小鼠肺癌实验证明prodrug7对肺肿瘤细胞有效。Prodrug7，在肿瘤环境下以活性氧化簇激发，可作为选择性的高的肿瘤细胞靶向药物。

总而言之，药物进入体内后，到达过氧化氢含量高处即癌细胞中，过氧化氢切断硼酸酯键释放7-乙基-10-羟基喜树碱及荧光部分，发挥作用。

4. 叶酸受体介导的抗肿瘤靶向前药

叶酸受体（FR）在大部分人体肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞表面则很少表达甚至不表达，就使得利用叶酸介导的抗肿瘤前药靶向作用于FR呈阳性的肿瘤细胞成为可能。FR是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，配体是维生素叶酸（FA）。FR与FA有很高的亲和力，FA易通过γ-羧基与其他分子结合，不会导致其亲和力降低；其次，通过FR介导的内吞作用，能有效将结合FR的FA及其偶联物摄入细胞。叶酸-药物偶联物在杀死高表达FR肿瘤细胞的同时，对正常细胞的毒性较低，可以实现叶酸-药物偶联物的靶向输送。

例如FA修饰的丝裂霉素前药，FA修饰的长春花碱及其衍生物类靶向前药，FA-双药偶合物，FR介导的光动力治疗前药等。

5. 紫杉醇类

有关紫杉醇前体药物的开发主要在于改善其水溶性，同时降低药物毒性和提高抗肿瘤活性也是目标之一。结构上引入水溶性基团或小分子水溶性化合物可以改变紫杉醇的水溶性。紫杉烷二萜环及其侧链酯键是活性主要成分。紫杉醇类前药例如有紫杉醇-CMDex，二十二碳六烯酸紫杉醇，PEG-紫杉醇，聚合物胶束型紫杉醇前药，多聚谷氨酸盐紫杉醇及紫杉肽等。

6. 其他

其他抗肿瘤前药例如卡培他滨，水溶性姜黄素，舒尼替林等也取得不错的进展。

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三、 抗肿瘤前药的发展前景

目前化疗仍然是临床上治疗肿瘤的最主要途径之一，但大多数化疗药物由于无选择性、毒副作用大、体内代谢快、药效低等缺点而限制了临床应用。克服上述缺陷，寻找新的、有效的治疗肿瘤的化疗药物依然是研究者关注的热点。抗肿瘤前体药物的设计就是一种。抗肿瘤前要=药是建立在肿瘤学、基因学、免疫学、分子生物学、药动学、药物化学等学科基础上的。加强抗肿瘤前药的研究，充分发挥前药优点是抗肿瘤新药开发研究的一条途径，具有积极，现实的意义。

四、 总结

在抗肿瘤药物的研究中，利用前药策略，实现延长药物作用时间或提高药物的吸收度的

作用。利用肿瘤细胞与正常组织细胞生理上的区别实现前药的靶向给药，使药物活性在靶细胞中体释放从而降低药物的细胞毒性。经典前药设计方法有对含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等。抗肿瘤前药是癌症治疗的新途径。其发展必将为癌症患者带来福音。

参考文献

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