仿制原料药工艺研究管理规程 下载本文

内容发布更新时间 : 2024/12/24 7:55:42星期一 下面是文章的全部内容请认真阅读。

1、目的

制定一个仿制原料药(注册分类为3类、4类)的工艺研究具体开发过程,保证研究过程的科学性、规范性。 2、范围

适用于本公司仿制原料药的合成工艺研究。 3、职责

合成部研究人员负责按照本规程进行仿制原料药的合成工艺研究。 QA负责监督本规程的正确实施。 4、内容 1)定义

本规程中仿制原料药是指国家药品监督管理局化学药品注册分类为3类、4类所属原料药。

工艺研究是为了制定一个可行、稳定、适宜于工业化生产,能够生产出质量合格原料药的合成工艺,包括合成路线的筛选、起始原料及试剂的选择和购买、工艺数据的积累、中间体的控制、杂质分析、结构确证、中试验证等研究过程。 2)合成路线的筛选

根据目标化合物,检索化合物理化信息和国内外合成专利,综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素,确定工艺可行、成本合理、收率相对较高的合成路线。 3)起始原料及试剂的选择和购买

根据确定的合成路线,选择合适的起始原料和试剂。起始原料和试剂的质量直接关乎工艺的稳定性和终产品的质量。因此,起始原料和试剂应当来源稳定、质量可控。

标准和供货商的检验报告,必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。同时,起始原料中的杂质和残留溶剂可能影响终产品的质量,因此购买起始原料时,需向生

产厂家索取起始原料的合成路线(包括反应过程所用的试剂和溶剂)、检验标准、检验报告。 4)工艺数据的积累

原料药的工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程,需要反复的进行试验和优化。数据积累阶段包括小试工艺路线打通、工艺参数的优化、关键步骤和关键工艺参数的确定、关键中间体的确定和控制、逐步放大试验、中试验证工艺。

在打通小试路线过程中,需要通过试验来确证合成工艺是否同理论设计相符合,是否存在技术壁垒等情况并成功得到终产品。

路线打通过后,设计科学合理的实验方案研究以下内容:

? 各步骤的物料配比、温度、时间、加料顺序、溶剂的类别和用量、后处理方

式等对反应和终产品质量的影响。

? 研究不同级别(AR级、工业级)、不同厂家的试剂和溶剂对反应和终产品

质量的影响。

? 研究不同厂家及不同批次的起始原料对终产品质量的影响,尽可能寻找质量

有明显差异的的起始原料进行试验,确定起始原料中杂质对终产品质量的影响。

? 研究质量有明显差异的中间体对工艺和终产品的影响,确定关键工艺步骤,

确定关键工艺参数,确定中间体中杂质对后续反应的影响,协助质量部门制定中间体控制标准。

? 逐步放大,研究合成工艺的放大效应,重点考察加热方式、搅拌方式、加料

时间、升温时间、反应放热等较大可能存在放大效应的工序。

5)杂质分析

根据确定的合成工艺路线,研究杂质谱信息。合成过程中产生的杂质谱可能包含以下方面:

? 起始原料引入的杂质;

? 反应副产物,如异构体等; ? 副反应产生的杂质; ? 残留溶剂、试剂及中间体; ? 痕迹量的催化剂;

? 试剂与中间体、试剂与溶剂等反应产生的遗传毒性杂质; ? 无机杂质。

结合杂质谱信息和原料药降解杂质,确定需要合成和购买的杂质。部分杂质可通过自行制备或分离得到一定量的杂质样品,经结构确证(质谱、碳氢谱)证明结构后用于质量研究。

6)结构确证

结构确证是来确证所制备的原料药的结构是否正确,是后续研究工作的基础。 ? 测试样品要求

一般情况下,采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制,并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质,供试样品的纯度应大于99.0%,杂质含量应小于0.5%。 ? 测试内容

对于一般药物,需测定元素分析、紫外吸收光谱(不同介质)、红外光谱、氢核磁共振谱(存在活泼氢时需加做重水交换)、碳核磁共振谱(13C、DEPT90、DEPT135)、二维核磁共振谱(H-Hcosy、HMBC、HMQC)、质谱、DSC-TG、粉末X-衍射。对于手性化合物,一般情况下,需培养单晶,进行单晶检测。 ? 综合解析

需对结构确证信息进行综合解析,综合解析应遵循简明扼要、有机、合理、深入的原则。简明扼要即是以简洁的语言给出不同方法对药物结构确证的结果,应避免过多的基本理论解说和繁杂的推导;有机是对不同方法所得的同