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化学制药工艺学

第一节、绪论

1、 化学制药工业的特点: ①品种多，更新速度快；②生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而

产量一般不大；③产品质量要求严格；④大多采用间歇式生产方式；⑤原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；⑥“三废”多（废渣、废气、废液），且成分复杂，严重危害环境。

2、 名词(清洁技术): 用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、

催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。 3、 清洁技术的目标:分离和再利用本来要排放的污染物，实现“零排放”的循环利用策略。 4、 清洁技术当前研究内容：①原料的绿色化；②化学反应绿色化；③催化剂或溶剂的绿色

化；④研究新合成的方法和新工艺路线。 5、 名词（化学制药工艺学）：药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化

学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。

6、 化学合成药物的生产工艺研究分为：实验室工艺研究、中试放大研究、工业生产工艺研

究。

第二节、药物合成工艺路线的设计和选择

1、 名词(全合成)：化学合成药物一般以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列

化学反应和物理处理过程制得，这种途径被称为全合成。

2、 名词(半合成)：具有一定结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的。 3、 IND：研究中新药。

4、 (填空题)：药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。工艺路线的技术先进性和

经济合理性，是衡量生产技术水平高低的尺度。

5、 药物合成工艺路线设计，应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其化学结构的特点采

取相应的设计方法。

6、 如何剖析药物的化学结构：①分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与

官能团；②研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键的部位；③考虑骨架的组合方式，形成方法；④官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；⑤若为手型药物还需考虑手型中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。

7、 药物合成工艺路线设计方法包括:类型反应法、分子对称法、追溯求源法和模拟类推法。 8、 了解这四种方法的名词解释及哪些药物属于该类方法？

A、类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。适合用药物：对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。（抗霉菌药物克霉唑、?-受体阻断剂塞利洛尔） B、分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。（雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚）

C、追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法或逆向合成分析。适合用于药物:追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计（抗真菌药益康唑 ） D、模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。

9、 理想药物合成工艺路线的评价标准：①化学合成途径简洁；②所需的原辅材料品种少且

易得，并有足够数量供应；③中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多部反应连续操作；④反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥“三废”少且易于治理；⑦操作简便，经分离纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。

10、平顶型反应：易控制、易实现、副反应少；尖顶型反应：难控制、条件苛刻、副反应多（详见P38）

11、总收率计算题(见后面)或P40

12、名词(一勺烩（一锅合成）):在合成步骤变革中，若一个反应所应用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不太大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行。

第三节、化学合成药物的工艺研究

1、 药物生产工艺研究的七个重大课题：①配料比；②溶剂；③温度和压力；④催化剂；⑤反应时间及监控；⑥后处理；⑦产品的纯化和检验。 2、 名词（简单反应）：由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 3、 名词（复杂反应）：两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。（详见书本P51）

4、 配料比的确定：①凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率；②当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内；③若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应；④当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反应的竞争力；⑤为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。

5、 判断质子化溶剂：ⅰ质子溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，可与阳离子的孤电子对进行配价，或与中性分子中的氧原子（或氮原子）形成氢键。 （质子性溶剂包括水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸等酸类以及胺类化合物。O—H、N—H键的O和N都有孤对电子，因此质子溶剂既是氢键给体，又是氢键受体，如H2O、ROH、RNH2等。）ⅱ非质子溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。

（非质子性溶剂包括醚类、卤烷化合物、酮类、含氮类烃、亚砜类、 酰胺类等。非质子溶剂不是氢键给体，有些是氢键受体，如CH3COCH3、HCON（CH3）2等；有些也不是氢键的受体，如C6H6、n-C7H16等。）（注：此题只需在给出一个溶剂后判断是否为质子溶剂） 6、 名词（溶剂化效应）：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。

7、 药物微晶化作用：可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。

8、 理想的重结晶溶剂：⑴对杂质有良好的溶解性；⑵对于待结晶的药物应具有所期待的溶解性即室温下微溶；⑶考虑结晶状态和大小:难溶性的药物要求微晶,溶解性好的要较大晶型;⑷理想的精制用溶剂应是室温下药物仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶。(选择溶剂经验规则：相似相容)

9、 P65 图3-4

10、反应压力影响那些反应：⑴气相、气-固相、气液相；⑵对于反应物或反应溶剂具有挥发性或沸点较低的反应。 11、名词（催化剂）：某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。

12、催化作用的基理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。催化剂只能改变反应速度，而不能改变化学平衡；2)催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂。

13、工业上对催化剂的要求：催化剂的活性、选择性、稳定性。

14、影响催化剂活性的因素：①温度；②助催化剂；③载体(担体)；④催化毒物。

15、酶催化反应特点：①催化效率高；②专一性强；③反应条件温和；④酶的催化活性受到调节和控制。

16、名词（固定化酶）：将酶制剂制成既能保持其原有的催化活性、性能稳定、又不溶于水的固形物即固定化酶。

17、固定化酶的优点:①无需进行酶的分离纯化；②细胞保持酶的原始状态，固定化过程中酶的回收率高；③细胞内酶比固定化酶稳定性更高；④细胞内酶的辅因子可以自动再生；⑤细胞本身含多酶体系，可催化一系列反应；⑥抗污染能力强。

18、固定化方法:①载体结合法包括共价结合法、离子结合法和物理吸附法。利用共价键、离子键或物理吸附等方法，将酶或细胞固定在纤维素、琼脂糖等多糖类或多孔玻璃、离子交换树脂等不溶性载体上的一种固定化方法；②交联法是利用双功能或多功能试剂的作用，在酶分子、微生物的细胞与细胞之间生成交联，凝集成网状结构，从而构成固定化酶③包埋法是将酶分子包埋在凝胶的网眼中或半透性的聚合物膜腔中，以达到固定化目的的方法。 ④选择性热变法专用于细胞固定法，是将细胞在适当温度下处理使细胞膜蛋白变性但不使酶变性而使酶固定在细胞内的方法。 19、名词（相转移催化剂 PTC）：它的作用是使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。 20、鎓盐类适用于液－液和液－固体系，并克服了冠醚的一些缺点；胺类适用于不带电荷的催化剂多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢化等；冠醚适用于固-液相转移催化；非环多醚类适用于非离子型表面活性剂。非环多醚为中性配体。 21、反应终点的控制，主要是控制主反应的完成。（填空题）

第四节 手型药物的制备技术

1、拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。（填空题）

2、区分外消旋化合物、外消旋体、外消旋混合物：⑴外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体；⑵外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体；⑶外消旋体分为外消旋化合物和外消旋混合物。 3、P106及课后作业

第五节 中试放大与生产工艺规程

1、熟悉中试放大的研究方法

2、常用的中试放大法分为：⑴经验放大法：基于经验通过逐级放大来摸索反应器的特征，实现从实验室装置到中间装置、中型装置和大型装置的过渡；⑵相似放大：以模拟设备的某些参数按比例放大，即安相似准数相等的原则进行放大的方法；⑶数学模拟大法:又称为计算机控制下的工艺学研究，是利用数学模型来预计大设备的行为，实现工程放大的放大法。 3、中试放大的研究内容：①生产工艺路线的复审；②设备材质与形式的选择；③搅拌器形式与搅拌速度的考查；④反应条件的进一步研究；⑤工艺流程与操作方法的确定；⑥原辅材料和中间体的质量监控。

4、每年设备操作时间：车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。

第六章 化学制药与环境保护

1、化学制药厂污染的特点：ⅰ数量少、成分复杂、变动性大；ⅱ间歇排放；ⅲpH值不稳；ⅳ化学好氧量（COD)高

2、防治污染的主要措施：⑴采用绿色生产工艺：a重新设计少污染或无污染的生产工艺，b 优化工艺条件，c改进操作方法，d采用新技术；⑵循环套用；⑶改进生产设备，加强设备管理；⑷综合利用； 3、水质指标：表征废水水质的指标很多，比较重要的有pH值、悬浮物(SS)、生化需氧量(BOD)、化学需氧量(COD)等指标。 4、名词（清污分流）：指将清水(如间接冷却用水、雨水和生活用水等)与废水(如制药生产过程中排出的各种废水)分别用各自不同的管路或渠道输送、排放或贮留，以利于清水的循环套用和废水的处理。

5、废水处理级数：一级处理通常是采用物理方法或简单的化学方法除去水中的漂浮物和部分处于悬浮状态的污染物，以及调节废水的pH值等。二级处理主要指废水的生物处理。三级处理是一种净化要求较高的处理，目的是除去二级处理中未能除去的污染物，

6、污染物分类：①第一类污染物 指能在环境或生物体内积累，对人体健康产生长远不良影响的污染物。②第二类污染物 指其长远影响小于第一类的污染物。在《国家污水综合排放标准》中规定的有pH值、化学需氧量、生化需氧量、色度、悬浮物、石油类、挥发性酚类、氰化物、硫化物、氟化物、硝基苯类、苯胺类等共20项。

7、厌氧生物处理方法：第一阶段：水解酸化阶段；第二阶段:产氢产乙酸阶段；第三阶段：产甲烷阶段。

8、名词（活性污泥法）：活性污泥是由好氧微生物(包括细菌、微型动物和其它微生物)及其代谢和吸附的有机物和无机物组成的生物絮凝体，具有很强的吸附和分解有机物的能力。 9、常用曝气分类：普通曝气法，逐步曝气法，完全混合曝气法，纯氧曝气法，深井曝气法 10、生物膜法是依靠生物膜吸附和氧化废水中的有机物并同废水进行物质交换，从而使废水得到净化的另一种好氧生物处理法。

11、厌氧生物处理法特点：厌氧生物处理具有能耗低、有机物负荷高、氧和磷需求量小、剩余污泥产量少且易于处理等优点，不仅运行费用低，而且可以获得大量的生物能—沼气。 12、厌氧生物处理分类：①传统厌氧消化池；②厌氧接触法 ；③上流式厌氧污泥床 13、废气分类:即含尘(固体悬浮物)废气、含无机污染物废气和含有机污染物废气 14、废渣处理有哪一些方法：①化学法；②焚烧法；③热解法；④填埋法

第十章 芦氟沙星的生产工艺原理

1、芦氟沙星结构:

OFCH3N4329101S287615COOHNN43

2、合成路线：其合成两个途径:途径之一:先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环，再引入哌嗪基; 途径之二:先引入哌嗪基，然后形成喹诺酮酸环和噻嗪环。 3、卤代苯并噻嗪的合成:①以3-氯-4-氟苯胺为原料

②以2,3,4-三氯硝基苯为原料

ClClClNO2KF/DMSOFClFNO2HSCH2CH2OHFClNO2SCH2CH2OH

Fe/HClFClNH2SCH2CH2OHHBrFClNH2SCH2CH2BrNaOHFClNHS

FClFFClNH2SCH2COOC2H5F+ HSCH2COOC2H5NO2ClNO2SCH2COOC2H5FClNHSOFClFe/HCl

LiAlH4NHS

③以2,3,4-三氟硝基苯为原料

FFF+ HSCH2CH2OHNO2FFNO2SCH2CH2OHFe / NH4Cl