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细胞自噬和肿瘤

摘要：近年来，细胞自噬与肿瘤的关系是研究热点。研究表明，自噬是肿瘤的双刃剑；自噬调节剂与细胞毒性药物联用在临床应用上具有很大潜力。对于细胞自噬和癌症发生之间关系还需要更加深入的研究，这将会有助于人类更好地认识并最终攻克癌症。本文将针对细胞自噬在肿瘤发生过程的作用、主要的信号调节通路以及其在治疗中的作用进行简单介绍。

关键词：细胞自噬、肿瘤、信号调节通路、治疗

一、细胞自噬和肿瘤的关系

细胞自噬(autophagy)是指真核生物中的一些受损或衰老的蛋白质以及细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体中进行降解并得以循环利用的过程。细胞自噬过程大致分为4个阶段:首先，细胞浆中出现游离前自噬泡，诱导起始与成核；前自噬泡包裹受损或衰老的蛋白质以及细胞器，逐渐发展成为由双层膜结构形成的自噬泡；自噬泡与溶酶体膜融合后，内膜及其包裹的物质进入溶酶体，被其中的酶水解；最后，溶酶体的物质分解为细胞生存所必需的组成成分，底物降解再循环。

肿瘤发生的机制很复杂，主要表现为细胞过度增殖，具有高代谢的特点，对营养和能量的需求很高；另外肿瘤细胞在恶劣的细胞外环境下（如代谢压力、缺氧、缺乏血供、养分及生长因子不足、抗肿瘤治疗等）具有很强的凋亡抵抗能力，逆境生存的能力极强。这些都有赖于肿瘤细胞的自噬活性。

正常生理情况下，细胞自噬能够及时清除细胞中产生的受损或衰老的蛋白质以及细胞器等，有利于细胞保持自稳状态。细胞自噬可以抑制细胞发生癌变，首先，细胞自噬可以清除坏死的细胞器，调整内源性的压力，从而稳定基因组，减少细胞向癌细胞的转变；其次，细胞自噬既可以加强细胞检验点的检查作用，又起到了稳定基因组的作用，从而减少了细胞的癌变。然而肿瘤一旦形成，细胞自噬又会为癌细胞提供更丰富的营养，促进肿瘤生长。不过，目前大多数研究者还是认为，细胞自噬是一种对抗细胞癌变的机制。(见图1)。[1]

图1、细胞自噬在肿瘤发生和发展中的角色

二、检测细胞自噬与细胞癌变的一般方法

细胞自噬水平的下调和与癌症生成有关的一些表观遗传学修饰关系不浅。这意味着在癌症起始阶段细胞自噬就起到了抑制细胞癌变的作用。另外，一些研究结果发现，肿瘤发生与自噬缺陷有关。有动物实验证明，在Beclin 1 单等位基因敲除的小鼠中，发现有多种癌症的发病率明显高于正常小鼠，而且乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者的Beclin-1等位基因缺失比例也高于健康人。同时细胞自噬的其它相关基因在多种肿瘤细胞中缺失。还有实验证明在正常组织中长期慢性地抑制细胞自噬，会激活肿瘤生成过程。[2]由此可以看出，细胞自噬在对抗肿瘤生成过程中扮演了一个重要的角色。

Beclin 1通过与C1assIII PI3K形成复合物参与自噬体的形成。Beclin 1是调节自噬现象的关键蛋白质，是启动细胞自噬过程的标志。人类Beclin 1基因位于染色体17q21上，己观察到75%卵巢癌、50%乳腺癌以及40%前列腺癌细胞中存在等位基因的缺失性突变。[3]

LC3 是迄今为止发现的唯一的1 个定位于自噬泡内膜、参与多种信号传导调节的蛋白，是细胞自噬发生的良好的标志物。[4]同时，LC3 的配体p62，细胞内信号传导的一个整合性蛋白，其是否被降解也可以作为细胞自噬发生与否的一个良好的标志物。p62在决定细胞凋亡和存活中起到了重要的作用，同时也是一个抑制癌症生成的重要蛋白质。

细胞自噬参与肿瘤作用的信号通路比较复杂，其主要信号通路(Beclin 1， MTOR，p53 和RAS)如图2所示。[1]

图2、参与恶性肿瘤相关的细胞自噬作用的主要信号通路

可以通过免疫组织化学染色、western blot分析等方法检测并分析Beclin 1，LC3等表达水平与肿瘤的发生关系。结果发现细胞自噬在肿瘤的发生及发展中发挥作用。细胞自噬具有双重作用，在肿瘤发生前抑制肿瘤的生长，但在肿瘤进展期时，尤其肿瘤生长迅速时，肿瘤中央区缺血、缺氧，细胞自噬为肿瘤的生长提供能量，使肿瘤细胞得以生存。

三、细胞自噬在癌症治疗中的应用

细胞自噬作用的研究为进一步揭示肿瘤发生及发展的潜在机制以及肿瘤的治疗和预防

提供了新的思路。目前，细胞自噬在癌症治疗中的应用主要分为两方面，分别是使用自噬诱导剂和自噬抑制剂。

首先是使用自噬诱导剂治疗肿瘤。由于细胞自噬能通过抑制蛋白质聚集、细胞器和染色体的损伤来阻止其导致的染色体组不稳定，所以可以通过诱导细胞自噬来阻止这些损伤的发生并最终阻抑肿瘤发生，或者使用自噬诱导剂来诱导肿瘤细胞过度自噬。然而，这种方法还是存在着一些问题：例如，诱导自噬的药物很可能为肿瘤细胞提供充足的营养环境，还有可能使得其他抗癌疗法诱发的肿瘤细胞死亡不再发生。所以，在多种疗法联合使用时，如果混合的药物中已有自噬诱发药物，则需要多加注意。

另一种完全相反的策略就是使用自噬抑制剂。在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞离开了肿瘤组织，营养供应不足产生高水平的代谢应激，肿瘤细胞对自噬的依赖增加；而且，肿瘤细胞有高能量消耗并伴随氧化磷酸化的降低，导致肿瘤细胞会增加糖酵解并激活细胞自噬来获得更多能量，而这并不是产生能量的有效方式，这时的肿瘤对自噬抑制剂特别敏感，在此时的代谢应激下自噬抑制剂可诱导肿瘤细胞死亡。[5]然而，目前临床上应用的自噬抑制剂很少，主要有巴弗洛霉素和氯喹，但其药理结构和剂型仍有待改进。[6]

综上所述，细胞自噬在肿瘤发生、转移及治疗中占有重要地位，对肿瘤的治疗有很重要的意义。相信随着对细胞自噬机制、肿瘤发生与细胞自噬关系了解的不断深入以及药剂学、基因技术的飞速发展，细胞自噬将越来越受到重视，极大的有利于人类了解并最终攻克癌症。

References:

[1] Lorin S, Hamai A, Mehrpour M, Codogno P. Autophagy regulation and its role in cancer. SEMINARS IN CANCER BIOLOGY. 2013, 23: 361-379.

[2] Brech A, Ahlquist T, Lothe RA, Stenmark H. Autophagy in tumour suppression and promotion. MOLECULAR ONCOLOGY. 2009, 3: 366-375.

[3] Qu XP, Yu J, Bhagat G, Furuya N, Hibshoosh H, Troxel A, et al. Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. 2003, 112: 1809-1820.

[4] Kabeya Y, Mizushima N, Uero T, Yamamoto A, Kirisako T, Noda T, et al. LC3, a mammalian homologue of yeast Apg8p, is localized in autophagosome membranes after processing. EMBO JOURNAL. 2000, 19: 5720-5728.

[5] Jin S, DiPaola RS, Mathew R, White E. Metabolic catastrophe as a means to cancer cell death. JOURNAL OF CELL SCIENCE. 2007, 120: 379-383.

[6] Amaravadi RK, Thompson CB. The roles of therapy-induced autophagy and necrosis in cancer treatment. CLINICAL CANCER RESEARCH. 2007, 13: 7271-7279.