内容发布更新时间 : 2024/5/18 21:18:45星期一 下面是文章的全部内容请认真阅读。

经典化学合成反应标准操作

1. 前言 .................................................................................................................. 1 2. 分子内的Heck反应 ....................................................................................... 2

2.1 生成烯基取代的反应 .................................................................................................. 2

2.1.1 分子内Heck反应化生成环外双键示例 ......................................................... 3 2.2 形成季碳中心的反应 .................................................................................................. 4

2.2.1 分子内不对称Heck反应示例 ......................................................................... 5 2.3 多烯大环的合成 .......................................................................................................... 5

2.2.1 Heck反应用于合成大环多烯示例 ................................................................... 6

3. 分子间的Heck 反应 ...................................................................................... 7

3.1 常规分子间Heck反应 ............................................................................................... 7

3.1.1 Pd(OAc)2-P(o-tol)3体系用于不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作三 .... 8 3.1.2 不饱和酮的Heck反应标准操作 ................................................................... 9 3.1.3 杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作一 ......................... 9 3.1.4 杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作二 ......................... 9 3.1.5 芳香卤代物和不饱和羧酸的Heck反应合成反式3-芳基不饱和酸示例 .. 10 3.1.6 非共轭双键Heck反应示例 ........................................................................... 10 3.2 不对称分子间Heck反应 ......................................................................................... 11 3.3 非常用离去基团的Heck反应（Irina P. Beletskaya Chem. Rev. 2000, 100, 3009-3066）...................................................................................................................... 11

3.3.1 重氮盐参与的Heck反应示例 ....................................................................... 12 3.3.2 酰氯参与的Heck反应示例 ........................................................................... 14

1. 前言

通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称为Heck反应。自从20世纪60年代末Heck 和Morizoki独立发现该反应以来,通过对催化剂和反应条件的不断改进使其的应用范围越来越广泛,使该反应已经成为构成C-C键的重要反应之一。另外，Heck反应具有很好的Trans选择性

Pd(0)RXZX = I, Br, OTf, etcZ = H, R, Ar, CN, CO2R, OR, OAc, NHAc, etc

RZ研究表明，Heck反应的机理有一定的规律，通常认为反应共分四步：（a）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R为烯基或芳基，X=I > TfO > Br >> Cl)与Pd0L2的加成，形成PdⅡ配合物中间体；（b）配位插入 （Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R键的过程； （c）β-H的消除； （d）催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd0L2。

Page 1 of 15

总的说来，Heck反应可以分为两大类：分子内反应和分子间反应。第一篇该反应的报道是Heck 在1972年发表。

I+Pd(OAc)2 (20 mol%)nBu3N (1 eq)NMP, 100°C, 2h

Nolley, J.P.; Heck, R. F.; Tetrahedron 1972, 37, 2320

Mori 和 Ban于1977年首次报道了分子内的Heck反应：

CO2MeBrNAcPd(OAc)2 (2 mol%)PPh3, DMFTMEDA (2 equaiv)125°C, 5h43%NAcCO2MeIndole product formed asresult of Pd-H isomerizationof product clefin

Mori, M.; Ban, K.; Tetrahedron 1977, 12, 1037

经过三十多年的发展，Heck反应的应用也越来越广泛。每一类反应根据其特点的不同由可以分成几类。

2. 分子内的Heck反应

2.1 生成烯基取代的反应

该类反应主要用于生成环外双键。环外双键是合成上一大难题，该反应成功的应用具有重大意义。目前已有合成的报道。

OMeIMeOONONCO2MeOMePd(PPh3)4 (cat)NEt3 (12 eq)MeCN, 80°C, 10hMeOO90%OMeOMeNONCO2Me

Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 6094

该反应还被Danishefsky应用到全合成Taxol上。

Page 2 of 15

OTBSPd(PPh3)4 (1.1 eq)K2CO3, MeCN, 85°COOOHOOOO49%HOOTfOTBS

Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843

2.1.1 分子内Heck反应化生成环外双键示例

OMeIMeOO1NONCO2MeOMePd(PPh3)4 , NEt3(12eq)MeCN, 80℃, 10hMeOO2NOOMeOMeNCO2Me

A stirred solution of 1 (98 mg, 0.19 mmol), triethylmine (0.32 mL, 2.3 mmol) and catalytic tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (ca. 5 mg, 4 μmol) in 2.4 mL of acetonitrile was heated at 80 ℃ in a sealed tube under an argon atmosphere for 10 h. The reaction mixture turned dark orange after ca. 10 min, and the catalyst plated out on the walls of the tube as a shiny layer of palladium metal upon completion of the reaction. The reaction mixture was cooled to room temperature; the reaction was quenched with aqueous NaHCO3(15 mL), and the mixture was extracted with EtOAc (4×10 mL). The organic extracts were washed with aqueous NaHSO3 (1×15 mL), water (1×15 mL), and brine (1×15 mL) and dried over MgSO4. Filtration, concentration, and purification of the orange residue by flash column chromatography (45:55 Et2O/hexanes) gave 66 mg (90%) of 19 as a colorless solid: mp 193-194 ℃; Rf = 0.29 (8:2 Et2O/hexanes).

Page 3 of 15

2.2 形成季碳中心的反应

从20世纪80年代早期研究以来得到了广泛的应用。1989年，Shibasaki 和Overman 首先报道不对称Heck反应。

CO2MePd(OAc)2 (3 mol%)(R)-BINAP (9 mol%)cyclohexene (6 mol%)Ag2CO3 (2 eq)NMP, 60°CCO2MeIH74% (46% ee)

J.Org.Chem. 1989, 54, 4738

同一年，Overman及其工作组首先利用Heck 反应合成了手性季碳原子。

OTfPd(OAc)2 (10 mol%)(R,R)-DIOP (10 mol%)Et3N, C6H6, rtO90% (45% ee)O

J.Org.Chem.1989,54,5846

像天然产物physostigmine的合成，成功的运用和Heck反应构成手性的季碳中心。

MeOIOOTIPSPd2(dba)3-CHCl3 (10 mol%)(S)-BINAP (23 mol%)PMP, DMA, 100°CMeOONMeOTIPSNMe3 M HClTHF, rtMeOCHOONMe84% (95% ee)MeNH3Cl, Et3NLiAlH4, THF, reflux(88%)MeONMeNHMe(-)-esermethole1) BBr3, CH2Cl2, rt2) Na, Et2O, MeNCO(31%)MeNHCO2NMeNHMe(-)-physostigmine

Matsuura, T.; Overman, L.E. J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 6500

Page 4 of 15