内容发布更新时间 : 2024/12/23 22:54:54星期一 下面是文章的全部内容请认真阅读。

新版GMP各章节重点问题解读—第九章：生产管理

生产管理指从人员、物料、设备等资源到最终产品的转换过程中所进行的组织、计划与控制。它是制造型企业一切管理的基础，是创造价值的关键环节。

药品生产是一个以工序为基础的连续过程，任何一个工序影响产品质量的主要因素（制造产品的人员、所用的设备、物料、制造产品所采用的方法、制造环境）出现波动，必然引起中间产品及最终产品质量的波动。 因此，不仅要求最终产品符合质量标准，而且整个生产过程也必须符合GMP的要求。在药品生产过程中，把工艺技术管理、批次/批号管理、产量与物料平衡检查、卫生管理、标识管理、偏差管理等作为重点，采取各种有效措施，防止污染、混淆和人为差错，确保药品生产的安全，确保药品的质量，是药品GMP的核心所在。

与98版相比，新版GMP将原卫生管理的内容纳入了生产管理之中，对生产过程中的生产操作、包装操作提出了更具体的控制要求，以利于对污染与交叉污染、差错的预防。进一步规范了生产相关文件、物料平衡、批记录填写、生产批次划分与批号编制等防止差错、防止污染和混淆的措施。 （一）原则

与新版GMP第五条、第一百五十二条、第一百六十八条相呼应，第一百八十四条对药品生产管理提出了总的管理要求。强调了药品生产企业必须严格按《药品生产许可证》中的“生产地址和生产范围”组织

生产，必须依据取得《药品注册批件》时的注册生产工艺，编制工艺规程和（生产和包装）操作规程并进行操作，对操作进行记录。以避免不在批准的生产地址组织生产、超出许可生产范围进行生产，避免工艺变更不申报、任意变更生产批量及包装形式与规格等严重违规现象的发生。 我们在严格执行GMP的同时，生产操作也要符合《中国药典》的相关规定。

按2015年版《中国药典》（一部）的要求，中药制剂投料时，一定要用中药材经过炮制后的饮片投料。

在药品制剂生产投料时，一般无需折干、折纯，按标示量100%投料即可。当“已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低”时，可按2015年版《中国药典》（四部）的规定执行：“生产时可适当增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定”。具体 “投料量”增加多少，须经过验证。

为确保同一批产品质量和特性的均一性，新版GMP明确提出了建立划分产品生产批次的操作规程的具体要求（见第一百八十五条），旨在通过文件进一步明确“批”的概念。

新版GMP第三百一十二条明确规定了“口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批”。

如果不可避免地出现了多个小批混合成“大批”的情况，则必须经过验证，能提供出证实“大批”能够达到质量均一的证明资料。

若出现 “亚批”存在的情况（如一批无菌产品需多个灭菌柜灭菌），要按产品特性要求对“亚批”进行管理（如每个灭菌柜进行灭菌的产品划定为一个亚批，并按亚批进行取样与检验），以确保亚批质量均一、整体质量可追溯。

另外，依据“法不禁即可为”的原则，配制液体制剂用同一配液罐配制的产品，供两台（或多台）灌装机分别生产不同规格的产品也应该是可以的，但应按灌装机分别制定生产批号，能够防止混淆，保证批号能追溯到配液罐的生产信息，满足质量可追溯的要求。

为了确保每批产品具有同一性质和质量，新版GMP第一百八十六条要求：通过建立《产品（含中间产品/中间体）批号编制操作规程》来明确批号（包括亚批）编制原则，以保证产品唯一性和可追溯性。通过建立《产品（含中间产品与成品）生产日期编制操作规程》明确生产日期确定的原则（生产日期的设置不能迟于产品成型或灌装/封前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期），从而合理确定有效期，防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量安全。

新版GMP提出了对每批产品检查产量和物料平衡的规定，要在设定的限度内确保物料平衡。如果有差异，就要查清原因，以排除质量风险（见第一百八十七条）。

物料平衡是所有可见产出与投入的比值，它是一个质量指标。设置物料平衡是为了更好地发现生产过程中出现的异常，可以有效地防止

物料、不合格品、包材的误用与非正常流失。目的是防止混淆或差错风险，是质量控制与监管的有效手段。

收率（也俗称成品率）是合格产品与投入的比值。它是一个经济指标。收率计算是为控制生产成本。

物料平衡和收率的计算差异，在于物料平衡包括了可收集的废品及生产过程、成品取样的数量等，能够准确的反映物料使用情况和去向。收率由于受计算方式、设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同的干扰，难以发现可能出现的混淆和差错。

物料平衡限度必须列入工艺规程/批生产记录中，其计算应规定合理的限度范围，限度应经工艺验证后确定，超出限度属于偏差范畴，需重点调查物料数量的多少，包括领用的数量、称量的准确性；生产称量过程是否有抛洒、残留、挥发，是否出现了其他产品（批号）混淆等问题。以确认是否影响药品的质量。还应及时填写差异或偏差处理记录、异常批评价记录、特殊处理记录或放行记录。

新版GMP强调了企业应合理安排生产操作，尽可能避免出现同一操作间同时生产不同品种和不同规格产品的情况，以防止不同品种间发生交叉污染以及同品种不同规格产品发生混淆（见第一百八十八条）。 新版GMP第一百八十九条针对质量风险，提出了在生产过程中的每一阶段都应注意预防产品及物料受到微生物的污染。

在具体实施中，可以通过文件对生产环境、设备、器具等的清洁、消毒或灭菌程序进行明确规定并严格执行。同时，在生产过程中采取有