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Hippo信号通路简介

名字的由来：其关键组成成员蛋白激酶Hippo突变能使组织增生，在果蝇中的表型看上去很像河马。

The Hippo signaling pathway, also known as the Salvador/Warts/Hippo (SWH) pathway。 【1】主要功能

参与细胞的增殖及程序性死亡的调控。参与癌症的形成。

1.Yki/YAP/TAZ是原癌基因。YAP过表达可以解除细胞的接触抑制(contact inhibition)。

多种癌症中可以发现Hippo signaling的基因突变（如 乳腺癌中可发现Fat4突变）…… 2.调控生物体器官的大小。(器官再生)

在小鼠肝脏过表达Yap，发现其因为细胞增生，大小扩大了3倍左右。停止过表达Yap，肝脏能恢复正常大小。

¤- 将细胞膜上的信号(细胞与细胞贴近的程度等)传递到细胞核中。和细胞极性及细胞骨架相关。

【2】信号通路的成员

Fat(FAT1-4 - mammals) ☆

功能：receptor [ps 配体未知]

类别：跨膜蛋白，atypical cadherin Dachsous (Ds) ☆ 功能：未知

类别：跨膜蛋白，atypical cadherin

Crumbs (Crb)

G. Halder and RL. Johnson, 2011

功能：独立于Fat之外，保证Ex的apical定位。 类别：transmembrane apical determinant

Kibra-Ex-Mer (KEM) complex ☆

功能：和hippo通路有物理上的互作，可能使得hippo通路上的关键组分定位在的细胞膜上，以便激活。Fat可能通过Ex来激活Hippo通路。

Ex可直接结合并抑制Yki的活性。 Expanded (Ex)(FRMD6/Willin - mammals) 类别：FERM domain-containing proteins Kibra (KIBRA - mammals)

类别：WW domain-containing protein Merlin (Mer)(NF2 in mammals)

类别：FERM domain-containing proteins

Four-jointed (Fj)

功能：将Fat与Ds胞外的部分磷酸化，来影响它们的相互作用和活性。 ps Fj和Ds在果蝇翅成虫盘的表达区域是互补的。 类别：Golgi-localized kinase

Discs overgrown (Dco)

功能：在Ds结合的情况下磷酸化Fat的胞外段使其激活。 类别：the cytoplasmic kinase

Lowfat (Lft)

功能：结合Fat和Ds的胞内部分，维持其稳定性。 类别：cytoplasmic protein

Dachs ☆

功能：结合Wts并促进其降解。Fat可能通过抑制Dachs来激活Hippo信号通路。 类别：unconventional myosin

palmitoyltransferase Approximated (App)

功能：调控Dachs的位置，激活其活性。 类别：类棕榈酸转移酶

Striatin-interacting phosphatase and kinase (STRIPAK)

功能：将Hippo蛋白的活性结构域去磷酸化，以抑制其活性。 类别：protein phosphatase 2A (PP2A)

Hippo (Hpo)(MST1/2 - mammals) [ps 河马] ★ 功能：将Warts磷酸化

类别：Ste-20 family of protein kinase, serine/threonine kinases

Salvador (Sav)(WW45 - mammals) ★

功能：结合hpo，被其磷酸化，同时可能发挥支架(scaffold)的功能，协助Wts被hpo磷酸化。

类别：WW domain-containing protein,(保守的，包含大量tryptophan and an invariant proline的aa序列)

Warts (Wts)(LATS1/2 - mammals) [ps 肉疣] ★

功能：磷酸化激活后，可以使Yki磷酸化(S111, S168, S250) 类别：nuclear DBF-2-related kinase

Mob as tumor suppressor (Mats) ★ 功能：协助Wts 类别：Kinase

Yorkie (Yki)(YAP/TAZ - mammals) [ps 约克夏犬,小狗] ★

YAP：Yes-associated protein。 TAZ：transcriptional coactivator with PDZ-binding motif

功能：原癌基因。在激活状态下，结合Sd后入核，并驱动下游基因(如cycE(促进细胞分裂), diap1(降低apoptosis), bantam microRNA(正调控细胞增殖)等)表达。

同时激活Hippo pathway上游调控因子，如kibra, crb, fj,实现负反馈调控。 被Wts磷酸化后失活。 类别：transcriptional coactivator

Scalloped (Sd) ★

功能：和Yki共同促进下游靶基因的表达。 类别：transcription factor

14-3-3 proteins [ps 得名自其在离子交换层析、淀粉凝胶电泳上的迁移率] ☆ 功能：结合168 serine被磷酸化的Yki, 阻止其入核。

类别：family of conserved regulatory molecules，可以通过结合蛋白质来调控许多信号通路。

Homothorax (Hth) Teashirt (Tsh) Mad

WW domain binding protein 2 (Wbp-2).

功能：结合Yki，参与下游基因的表达 类别：transcription factor

【3】成员之间的关系 signaling cascade

概述：Hippo（+Sav） -> Wats（+Mats） -| Yki(Sd) -> cycE，diap1，bantam ……

【4】主要调控手段

【5】信号通路的下游、与其他信号通路之间的交联

Yki 调控Notch，EGFR，Wg信号通路的基因，如ser, vein, wg，实现信号通路的交联。

【6】发现历史

【参考资料】