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糖尿病肾病发病机制研究进展

作者：苏 毅

来源：《中国实用医药》2009年第05期

【关键词】 糖尿病肾病；发病机制

糖尿病肾病(DN)是以系膜细胞增生和细胞外基质增多、肾小球基底膜增厚与肾小球硬化为基本病理特征的病变，发生机制复杂，目前未完全阐明，包括肾小球血液动力学改变、生化代谢紊乱、血液流变学变化、氧化应激、细胞因子与遗传易感性等多因素相互作用导致DN的发生。现结合国内外资料，就近年来对糖尿病肾病(DN)的发病机制研究综述如下。

1 糖尿病肾病发病炎症机制研究进展

近年来临床与实验研究表明即使严格控制血糖、应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂阻断肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system，RAS)仅对部分DN有一定的延缓作用，晚近研究揭示DN的发病在代谢紊乱与血流动力学机制基础上，炎性反应机制是其持续发展的关键因素。肾脏固有细胞在病理状态下可以产生TNF-α、IL-1、IL-6、NO等多种炎性反应因子，这些因子又通过自分泌和旁分泌的方式使炎性反应效应不断扩大，引起炎症级联反应。最近Katherine[1]提出把糖尿病肾病看作一种由代谢紊乱引起的炎性反应性疾病。 1.1 高血糖与糖尿病肾病炎性反应的关系 高血糖是糖尿病基本的临床表现，也是参与糖尿病肾病发病的主要代谢紊乱。体外试验证实，糖刺激人系膜细胞单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的表达[2]。提示：体内血糖环境下，肾小球系膜细胞表达MCP-1增加，引起巨噬细胞的积聚和活化，释放各种炎性介和生长因子，促进细胞外基质(ECM)增多，加速肾小球硬化。另外，血糖促进高级糖基化终末产物(AGEs)形成，AGEs和胶原分子结合能直接改变血管结构，引起血管壁增厚、管腔狭窄；AGEs和还能与肾小球系膜细胞表面AGEs受体结合，刺激系膜细胞合成大量血小板衍化生长因子(PDGF)、细胞外基质和MCP-1，产生肾脏慢性炎性反应和纤维化。高血糖、AGEs、蛋白尿可以协同刺激肾脏足细胞和肾小管细胞产生趋化因子，募集巨噬细胞。慢性炎症通过多种途径导致肾脏损伤：IL-6、TNF-α、刺激血管活性物质释放，使肾小球系膜细胞增生，内皮细胞通透性增加；炎性反应可引发机体的氧化应激，使LDL(低密度脂蛋白)氧化为ox LDL，后者可以直接损伤肾小球内皮细胞，增加单核细胞对血管内皮的粘附和浸润；氧化应激还可以产生活性氧簇(ROS)，诱导炎性反应介质和生长因子的生成，使细胞外基质合成增加，加速肾小球硬化。前炎症细胞因子还能抑制脂酯酶的活性，引起高三酰甘油血症。

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1.2 巨噬细胞在糖尿病肾病炎性反应中的作用 在动物模型和人糖尿病肾病活检标本中均发现巨噬细胞在肾小球和小管间质的浸润[3]。糖尿病时肾组织内，各种炎性细胞因子、黏附分子、趋化因子，如TNF-α、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等明显增多，可促进单核细胞和中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，并诱导单核细胞趋化和激活单核细胞释放各种细胞因子，加重炎性反应过程和肾脏损伤。巨噬细胞的浸润是糖尿病肾病炎性反应的特征性表现之一，也是糖尿病肾病发生发展的中心环节。DN大鼠模型早期和晚期均有巨噬细胞在肾小球的浸润。巨噬细胞在肾小球的浸润早于肾小球结构损伤，DN晚期巨噬细胞在肾小球的浸润程度与GSI(肾小球硬化指数)相关[4]。Chow等[5]发现，在db/db糖尿病小鼠模型中，糖尿病肾病的进展与肾脏巨噬细胞浸润增加有关。肾脏巨噬细胞浸润和活化与血糖、糖化血红蛋白水平、蛋白尿血肌酐升高、小球小管的损伤、肾脏纤维化以及巨噬细胞趋化因子(MCP-1、OPN、MIF、M-CSF)的表达相关，肾小球巨噬细胞的积聚和活化也和肾小球IgG和C3的沉积有关。巨噬细胞活化后能分泌ROS、IL-1、TNF-α、NO、PG、TGF-β等炎性反应介质和生长因子，造成组织损伤和肾脏纤维化。动物和人的糖尿病肾病不仅有肾小球巨噬细胞的浸润，还有小管间质巨噬细胞的浸润。小管间质巨噬细胞的浸润程度和小管间质的损伤程度与肾功能和疾病预后密切相关[6]。

1.3 趋化因子在糖尿病肾病炎性反应中的作用 单核细胞趋化蛋白MCP-1介导的肾小球巨噬细胞的浸润是糖尿病肾病的早期事件。体外试验证实系膜细胞扩张能通过IkappaB-NF-kappaB途径刺激MCP-1 mRNA和蛋白表达。动物实验显示，早期糖尿病肾病，尿MCP-1的排泄增多，随着肾损伤的加重而增加。罗格列酮能显著抑制系膜扩张诱导的NF-kappaB活化，降低MCP-1的表达水平和趋化活性[7]。

骨调素(OPN)是一种可由多种细胞(成骨细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、上皮细胞、血管平滑肌细胞等)分泌的细胞外基质蛋白。OPN作为一种生长因子可以刺激血管平滑肌细胞(VSMG)增殖和迁移，刺激肾小球系膜细胞增殖。同时OPN作为一种巨噬细胞趋化因子可以募集巨噬细胞。

MCP-1和OPN同属巨噬细胞趋化因子，但二者在肾小球、肾小管中表达不同：MCP-1主要在肾小球单核/巨噬细胞浸润中起作用，而OPN主要在肾小管间质单核/巨噬细胞浸润中起作用。

1.4 黏附分子在糖尿病肾病炎性反应中的作用 ICAM-1和VCAM-1是促进白细胞浸润，使其牢固附着并通过内皮的主要黏附分子。Sugimoto等[8]用间接免疫荧光测定糖尿病鼠ICAM-1特异性抗体，发现糖尿病鼠的肾小球，特别是肾小球内皮和系膜上ICAM-1表达增加，其增加水平和肾小球内单核/巨噬细胞浸润程度相平行。体外实验证实，糖通过PKC-NF-kappa、B-依赖途径诱导大鼠系膜细胞ICAM-1表达。早期糖尿病大鼠(血糖升高1周)用抗- ICAM-1抗体治疗可减轻肾小球淋巴细胞和巨噬细胞的浸润[9]。ICAM-1(-/-)小鼠和ICAM-1(+/+)小鼠用STZ诱导DM6个月后，肾脏病理示，前者巨噬细胞浸润明显抑制，尿白蛋白排泌、小球肥大和系膜基质增生比后者明显减轻，肾小球TGF-β和IV型胶原的表达受抑制[10]。

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2 内皮功能障碍(ETDF)与糖尿病肾病关系

2.1 内皮功能概述以及 ETDF与DN的关系 内皮细胞覆盖于血管内腔表面(简称内皮)，是人体的重要组成部分。从1865年内皮(endothelium)概念的提出到1993年ETDF概念形成，从而有了对内皮的结构到功能、生理到病理认识的飞跃。内皮是一个十分活跃的内分泌代谢器官，其功能众多，如：接受、传递信息与内分泌作用，主要分泌的物质有一氧化氮(NO)、前列腺素、缓激肽、白三烯、血栓素(TXA)、内皮素、组织纤溶酶原激活物(t-PA)与抑制物(PAI)、血管紧张素II(Ang-II)与血管紧张素转换酶(ACE)、凝血因子与抗凝因子、细胞因子与粘附因子等；参与调解细胞的生长、分裂、迁移、死亡与血管的舒缩等；代谢转化灭活某些物质与参与调解脂质代谢或血管效应；屏障功能与抗凝、抗血栓作用；抑制白细胞黏附与炎性反应等；ETDF是上述功能出现异常的表现。常见ETDF危险因子包括：糖尿病、血脂异常、高血压、炎性反应与感染、高半胱氨酸(Hcy)血症、吸烟、衰老与绝经等。糖尿病的ETDF因素及机制目前可能包括通过高血糖的二酯酰甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)活化通路、非酶促蛋白糖基化与多元醇途径，以及氧化应激、胰岛素抵抗(IR)、血脂异常和炎性反应等环节[11]。肾小球毛细血管内皮细胞是肾小球的固有细胞之一，与肾小球基底膜和系膜紧密相连，肾小球毛细血管ETDF会导致肾小球基底膜和系膜病变甚至肾小球硬化。ETDF本身以及其继发的代谢紊乱等可导致DN。

2.2 血管活性物质和细胞因子与DN

2.2.1 AngII 血管内皮为ACE主要合成场所，ACE为AngII生成的限速酶，糖尿病时局部肾素-血管紧张素系统(RAS)活跃是循环RAS的10倍，高血糖激活局部RAS可通过损害内皮的途径升高ACE而增加或直接激活AngII，刺激系膜细胞合成AngII增多，AngII降解酶活性降低，AngII降解速度减慢，局部 AngII水平增高。AngII与高血糖一起刺激转化生长因子-β1(TGF-β1)高表达，由TGF-β1介导刺激肾小球系膜细胞合成细胞外基质，并参与细胞外基质在肾脏局部的积聚[12]；AngII促进肾小球单核-巨噬细胞浸润，肾脏局部的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)合成增多，而损伤肾小球[13]；AngII通过多种途径导致肾小管硬化及其间质纤维化。 2.2.2 内皮素-1(ET-1) ET-1主要由内皮细胞合成与分泌，是迄今为止发现的作用最强、持续最久的缩血管物质，是DN发病机制中最重要的因素。高血糖、高胰岛素血症(HI)、PKC、IR、缺氧、血液切应力改变引起的肾小球高虑过以及一些细胞因子都是ET-1产生的强效刺激因子，其可通过系列复杂机制影响肾功能：诱导TGF-β产生，刺激AngII、ACE的产生，AngII可增加肾内ET-1含量，增强内皮转换酶(ECE)的活性，协同引起血管收缩、系膜增生、细胞外基质堆积及肾肥大[14]；ET-1与许多生长因子如血小板衍生生长因子、碱性成纤维生长