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第三节 混淆与差错的防范

在药品生产过程中，防止混淆（混药）与差错是药品质量管理的重要方面，如果控 制不好，就会发生很大的问题，必须予以高度的重视。 一、混淆与差错的概念

混淆是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名的原材料或成品相混。如 原料与原料，成品与成品，标签与标签，有标志的与未标志的，已包装的与未包装的混淆等。在药品生产中，这类的混淆事件时有发生，有的甚至产生严重后果，带来极大危害，应引起注意。

不难看出，混淆的特点就是“相似相混”，名称、外观等越是相似的物料或产品越是 容易发生混淆。混淆产生的原因是多方面的，主要有以下几方面。

厂房：厂房或生产区域狭小、拥挤，同一区域有不同规格、品种、批号的药品同时生 产：生产中物料流向不合理，生产线交叉；生产、运贮、仓贮无保护措施；非生产人员进入等造成有意无意混淆。

设备：生产中使用的设备、容器无状态标志，清场不彻底等。

物料：原辅料、包装材料、半成品、中间体等物料无明显标志，放置混乱，散装或放 在易破损的包装中，印刷性包装材料管理不善等。

人员：生产人员未经培训上岗，工作责任心不强，操作不遵守有关程序，随意性等原 因：

制度：管理制度不健全，或执行不力，无复核、统计、监督，发现问题未及时查找原 因等，特别是配料、包装等过程。 二、药品生产过程中混淆与差错的防范

药品生产过程中，混灞的危险还来自于生产操作本身，因此，针对生产操作，还应采 取以下措施。以下以B公司的做法来说明这个问题。 （一）生产区域要专一

在同一生产区域包括相应的辅助生产区域，只能生产同一批号、同一规格的相同产 品。在同一生产区域包括相应的辅助生产区域同时生产不同品种、规格或批号的药品是混淆产生的最主要的原因，必须坚决制止，以防止混淆、混批与差错。特别是无菌药品、生物制品、血液制品、毒性药材、高致敏药品等生产如果发生混淆，后果将非常严重。企业应具有适当的原辅料、包装材料处理区，中间产品、半成品贮存区，不同净化级别的清洁区和通道等，此外，减少人流物流混杂也是防止物料混淆的方法。 （二）生产前要检查

每个品种或每个批号药品生产开始前，应认真检查设备、器械、容器等是否洁净或灭 菌，以及是否有前一次生产的遗留物，否则不能进行新的生产操作。

生产开始前后，在生产区和辅助生产区进行生产操作的人员要严格进行控制。防止操 作人员行为不规范或外来人员有意或无意造成的差错和混淆。 （三）工序衔接要合理

在药品生产中，工艺布局的合理与否是药品生产秩序能否保持正常，生产效率能否提 高的关键，也是体现GMP能否得到切实贯彻抉行的关键。工序衔接合理应包括三方面内容：

1．生产流程应顺向布置

生产流程应尽可能按照工艺流程方向布置，防止原材料、中间体和半成品在进入下道工序时的路径出现交叉和迂回，造成混淆。 2．传递迅速

根据统计，就生产过程而言，80%的混淆发生在工序之间的衔接过程中。因此，生产过程的时间也要合理，传递要迅速，避免物料在某一工序特别是在工序和工序之间的衔接 处滞留时间过长，防止物料混淆。 3．管道连接通畅

应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。

（四）状态标识要明确

药品生产中生产区域、车间、设备、容器等要用到大量的状态标志来标明它们所处的状况来正确指导生产，防止污染和混淆。 1状态标识的种类

生产状态标识：表明正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格、批号等。 生产设备状态标识：运行的设备应标明正在加工何种物料，停运的设备应标明其性能 状况、能用与否、待修或维修，对已损坏报废的设备，应从生产线上清除。 容器状态标识：表明容器内容物的情况，如品名、规格、批号、状态（半成品、中 间体、回收料等）。

卫生状态标识：生产前后，生产线、设备、容器等均应有卫生状态标识，标明其卫生状况，如已清洁、已消毒、已清场。 2。状态标识的管理

状态标识管理程序和标签以及说明书的管理程序一致，在生产活动中，应由生产负责人或由生产负责人指定的人员统一管理，其格式应合理明确、醒目，粘贴和清除应完全

每一生产操作间、每一台生产设备、每一盛物容器均应有能够指明正在加工的产品或物料、批号及数量等的状态标志。 三、清场管理

清场是对每批产品的每一个生产阶段完成以后的清理和小结工作，是药品生产和质量管理的一项重要工作内容。 （一）清场的概念

清场是指在药品生产过程中，每批药品的每个生产阶段完成之后，由生产人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等做逐一清理，以便下一阶段的生产。清场的目的，是为了防止药品的混淆和污染。

清场的范围应包括生产操作的所有区域和空间，包括生产区、辅助生产区，以及涉及到的一切设施、设备、仪器和物料等。在药品生产过程中，就本身生产现场的清场工作一般不容易被忽视，但是和本场生产有关的辅助生产工作的清理，往往被忽视或者清场不完全、．不彻底。

(二)清场工作的内容

一般来说，清场工作涉及以下三个方面内容。

物料的清理：生产中所用到的物料包括原料、辅料、半成品、中间体、包装材料、成 品、剩余的物料等的清理和退库、储存和销毁等工作。

文件的清理：生产中所用到的各种规程、制度、指令、记录，包括各种状态标注物等的清除、交还、交接和归档等工作。

清洁卫生：对生产区域和辅助生产区域的清洁、整理和消毒灭菌等工作。 （三）清场工作的规程与记录

清场工作不是随意的，必须按企业生产和质量管理部门根据企业的生产的实际情况制 定的清场工作规程进行。规程的主要内容包括：清场的目的、要求、时间、方法、检查、记录以及实施人、核对人和负责人签名等。这个规程应经过企业负责人批准，并形成正式 文件下达，供生产操作和检查人员共同遵守。

清场过程中，根据清场程序执行，必须填写清场记录。为了便于填写，清场记录应根据清场规程设计成合适的表格供有关人员填写。清场记录一般包括：工序名称、产品名 称、规格、生产批号、清场日期、清场结果、清场内容（设备功能情况、文件物料情况、卫生情况等）、清场人员签名、核查人员签名和负责人签名等。 第四节 无菌药品的生产操作

无菌药品生产操作的核心就是生严的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应采取措施 降低各类污染，确保药品质量。 一、培养基的模拟试验

无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。

应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。

应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。

培养基模拟试验的初始验证每班次需要连续进行3次合格试验。此模拟试验应在规定 的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行。培养基 模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少1批。

培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原 则。

(1)灌装少于5000支时，不应检出污染品； (2)灌装在5000至10 000时

①有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验； ②有2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由。 (3)灌装超过10 000支时 ①有1支污染需进行调查；

②有2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由。 (4)发生任何微生物污染时，均应进行调查。

此外，应采取措施确保任何验证试验不能对生产造成不良影响。 一、控制污染的措施

无菌药品生产条件要求高，防止污染的要求也非常高，如果在实际生产操作中，没有严格按照规定程序或要求进行，就会给产品造成污染。 （一）生产用水的控制

无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监

测结果及所采取纠偏措施的相关记录。 （二）生产员工的行为控制

当无菌生产正在进行时，应特别注意减少洁净J≮内的各种活动。应减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿1：作服的特性，环境的温湿度应保证操作人员的舒适性。 （三）物料的控制

应尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应包括微生物限