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DNA修复维系生命

作者：杨欣

来源：《百科知识》2015年第23期

北京时间10月7日17点45分，诺贝尔化学奖评审委员会在瑞典皇家科学院宣布，将2015年诺贝尔化学奖授予瑞典科学家托马斯·林达尔、美国科学家保罗·莫德里奇和土耳其科学家阿齐兹·桑卡，表彰他们发现了细胞修复自身DNA的机制，为治疗癌症等疾病提供了丰富的手段和广阔的前景。 三种修复机制

林达尔是瑞典人，1938年1月28日出生于瑞典斯德哥尔摩，1967年从斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院获得医学博士学位，随后去美国普林斯顿大学和洛克菲勒大学做博士后研究。移居英国后，林达尔于1981年加入帝国癌症研究基金会（现在的英国癌症研究中心），成为研究人员。目前任职于英国弗朗西斯-克里克研究所。他是挪威科学和文学研究院的成员，2010年，林达尔因对RNA修复的研究被授予英国皇家学会皇家勋章。

莫德里奇是美国人，1973年从美国斯坦福大学获得博士学位，目前为美国杜克大学教授及美国霍华德-休斯医学研究所研究人员。莫德里奇因对DNA（基因）修复研究而闻名。 桑卡是土耳其人（拥有土耳其、美国双重国籍），1946年生于土耳其萨武尔，在土耳其的伊斯坦布尔大学获得学士学位，并在C·斯坦·鲁伯特博士指导下获得博士学位。桑卡专门从事DNA修复、细胞周期、生物时钟方面的研究，于2005年当选为美国科学院院士，目前是美国北卡罗来纳大学教堂山分校生物化学教授。

DNA是细胞中的核心部分，蕴藏着生物体的所有遗传密码，所有的遗传密码也称基因组。一个细胞中的DNA链抽取出来并拉直，其长度可超过2米。人体内的细胞高达数十亿个，所有细胞的DNA加起来的长度，可以往返地球和太阳之间250次。

人体细胞的DNA每天都受到来自外界的猛烈攻击，如化学反应、宇宙射线和温度变化等，这些因素都会对DNA造成破坏。但是，人体的基因并没有因此变成一堆乱码和降解。相反，大多数时候，它们一直循规守纪地在人体内保持完整状态。原因在于，人和生物体都有一系列DNA修复系统和机制。

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三位科学家因为各自阐明了与人类相关的若干DNA修复过程和机制而获得今年的诺贝尔化学奖。他们的研究成果涉及三种不同的DNA修复机制。

林达尔的发现称为碱基切除修复，即细胞里有一种蛋白质（糖苷水解酶），专门寻找和识别一种特定的DNA碱基错误，然后把它从DNA链上切掉，从而修复DNA。

莫德里奇的发现称为DNA错配修复，指的是，细胞会对DNA链进行标记，一些特定的蛋白质（酶）可以凭借这种标记来判断哪条是旧有的、哪条是新加的（错误的）DNA链，从而知道该去修复谁。

桑卡的发现称为核苷酸切除修复，指的是细菌的DNA在致命的紫外线照射之后，如果再用可见蓝光照射，能死里逃生，复苏过来。把细菌DNA从紫外线的损伤中解救出来的功臣是光解酶，这个过程被称为核苷酸切除修复。

这三种发现都阐明了DNA修复的某种机理，其中，任何一种DNA修复出现问题，都会导致疾病，如患癌。碱基切除修复如果有缺陷，会增加患肺癌的风险;DNA错配修复如果出现问题，会增加患遗传性结肠癌的风险;核苷酸切除修复如果遭受先天性损伤，会让人对紫外线极为敏感，并且在阳光下暴露后会发展为皮肤癌。

此外，DNA修复系统缺失还会导致神经退行性疾病，如老年性痴呆，以及衰老等。 林达尔的贡献

20世纪60年代的科学界认为，保持稳定是蕴藏大量遗传信息的DNA的一种特性，否则，人和其他生物就不会有“龙生龙凤生凤”的繁衍，而且体现为后代与亲代几乎一模一样的相貌和性格特征。

但是，当时正在美国普林斯顿大学进行博士后研究的林达尔对DNA的稳定性提出质疑，这是他从自己研究的主要对象RNA进行试验后产生的疑问，因为在试验中会对RNA加热，结果导致RNA分子迅速降解。那么，如果DNA受到外界因素，如加热和辐射的影响，是否会造成DNA的不稳定呢？

几年后他返回瑞典卡罗林斯卡医学院，开始寻找这一问题的答案。一些直接试验结果证明他的怀疑是正确的，DNA虽然有较强的稳定性，但仍然会发生降解和损害。林达尔估计，每天基因组都会发生数千次的损伤，这与生命能持续存在并完好无缺的现象直接相悖。这也意味着，DNA可能存在着一套修复DNA（基因）缺陷的系统。

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为解开这个谜团，林达尔采用细菌为研究对象，寻找能修复损伤DNA的物质。细菌的DNA与人类一样，也是由腺嘌呤脱氧核苷酸（A）、鸟嘌呤脱氧核苷酸（G）、胞嘧啶脱氧核苷酸（C）和胸腺嘧啶脱氧核苷酸（T）四种核苷酸组成。DNA分子中最薄弱的核苷酸是胞嘧啶，容易失去氨基并导致遗传信息发生改变。

在正常的DNA双螺旋结构中，胞嘧啶C和鸟嘌呤G配对，但是，失去氨基的胞嘧啶C会变成另一种碱基尿嘧啶（U），后者会与腺嘌呤A配对，这是一种碱基错配。如果这种错配持续存在，就会在DNA复制后发生基因突变。由此，林达尔认为，细胞必须有修复这种变化的方法，例如，有某种修复碱基错配的酶。

经过多年的潜心研究，林达尔于1974年发现了尿嘧啶糖苷水解酶，这是第一种DNA损伤修复系统，该酶可将尿嘧啶U切除，随后还有第二种酶将剩余的戊糖和碱基切除，最后在DNA聚合酶催化下根据模板鸟嘌呤G的信息重新修复为胞嘧啶C。

从1980年到1996年，林达尔在体外试验中确定了人体内DNA碱基切除修复机制。 这项研究开启了DNA修复机制研究的大门，并让人们明白，DNA会以一定的速率发生衰变，但是碱基切除修复机制会不断抵消DNA的受损。 莫德里奇的贡献

莫德里奇在美国新墨西哥州一个小城长大。1963年，莫德里奇17岁时，做生物老师的父亲告诉他DNA很重要，那一年恰恰是沃森-克里克因发现DNA双螺旋结构获诺贝尔生理学或医学奖的第二年。父亲对他说：“你应该去学一点DNA的知识。”

此后，莫德里奇不仅学了生物，而且一直以DNA为研究对象。在斯坦福大学读博士和做博士后研究，以及在杜克大学担任助理教授期间，莫德里奇始终与DNA酶打交道，使用DNA连接酶、DNA聚合酶以及限制性内切酶开展研究。20世纪70年代末，莫德里奇的研究兴趣转向Dam甲基化酶，获得了重大发现。

Dam甲基化酶负责DNA与甲基成分结合，是由大肠杆菌染色体编码的两种甲基化酶之一，是Dam基因的产物，可将GATC序列中的腺嘌呤转变成6-甲基腺嘌呤。莫德里奇的研究表明，这种甲基成分可以充当标签，帮助特定限制性内切酶在DNA分子链正确位置上切割。在此之前，美国哈佛大学分子生物学家梅塞尔森发现一种带数个DNA碱基错误配对的细菌病毒在其碱基配对中，原本应该在腺嘌呤A对面的胸腺嘧啶T被改成了胞嘧啶C。他用这些病毒去感染细菌时，这些被感染的细菌竟然修复了这些配对错误。