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指导原则编号：

【 H 】

已上市化学药品变更研究的技术指导原则

（一）

二OO八年一月

目 录

一、概述???????????????????????? 2 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则???????? 3 三、变更原料药生产工艺????????????????? 7 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料????????15 五、变更药品制剂的生产工艺???????????????24 六、变更药品规格和包装规格???????????????31 七、变更药品注册标准??????????????????37 八、变更药品有效期和／或贮藏条件????????????41 九、变更药品的包装材料和容器??????????????44 十、改变进口药品制剂的产地???????????????50 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变

进口的原料药的产地????????????????54 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地?????????58 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法???????? 63 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑???????72 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录??????????75 参考文献????????????????????????77 名词解释????????????????????????80 著者 ????????????????????????? 81

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一、概述

本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。

本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。

为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关

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规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助药品生产企业有针对性地开展变更研究，并将研究结果总结成相应的资料，向管理部门提出相应的补充申请。

本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在提供充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。

二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则

本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的变更研究。研究工作一般遵循以下原则：

（一）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 药品生产企业基于生产等方面的需要提出变更申请并开展相应的研究工作。药品生产企业应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品进行变更时，药品生产企业应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。因此，变更研究工作的主体是药品生产企业。

药品生产企业在对变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进

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行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床疗效是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。

（二）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响

药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺、处方中已有药用要求的辅料、质量标准等某一方面变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。

研究工作一般应从以下方面考虑： 1、评估变更对药品的影响

产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1 或2 来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工

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