内容发布更新时间 : 2024/5/29 18:14:07星期一 下面是文章的全部内容请认真阅读。

对原料药生产，甚至药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作，因此变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。

研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③原料药性质等。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留溶剂）等是否保持一致。

（二）Ⅱ类变更

1、改变进口药品制剂生产所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变原料药生产或处理地点，但原料药的关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留溶剂）等需保持一致。

1.2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表11-1）。 研究工作重点是证明变更前后原料药各项指标，尤其是原料药的粒度分布、晶型、杂质状况均与变更前一致或在相同的范围。变更产地不应产生新的杂质。

2、增加进口药品制剂生产所用原料药产地

这种变更指在目前原料药生产产地外再增加一个新的产地。其变更的前提条件和研究验证工作参照上述变更原料药产地进行。

表11-1 变更进口药品制剂生产所用原料药的产地

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以及单独改变进口的原料药的产地（Ⅱ类变更）

变更情况 前提条件 研究验证工作 1,2,3,4 ? 改变进口药品生产所用原料药产1,2 地 1,2,3,4 ? 增加进口药品生产所用原料药产1,2 地 1,2 1,2,3,4 ? 改变单独进口的原料药产地 前提条件 1 变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（粒径分布、晶型）和杂质状况等应与变更前产品在相同限度范围，或保持一致。不得产生新的杂质。 2 新产地必须已获得GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证。 该变更应已获得持证商或生产厂所在国家或地区药品主管当局批准。 研究验证工作 1 详细说明新产地生产和操作过程情况。 2 对新旧产地原料药质量进行批分析对比研究。 3 对三批样品按现行质量标准进行检验。 4 对新产地生产的1-3批原料药进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。 （三）Ⅲ类变更

此类变更包括改变原料药生产或处理地点，生产、处理过程可能有微小的调整，原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型、分子量分布、粘度等）与变更前一致或在相同的范围，但杂质状况与原产地产品不同，如产生新的杂质等，但该杂质的限度仍符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定。

此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

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1、详细说明新旧产地生产和操作过程情况。新旧产地原料药生产、处理过程和生产中质量控制方法应是一致的。如新旧产地生产过程有任何不同，需详细说明。

2、进行相应的研究，证明新产地生产的原料药适用于制剂生产的需要。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，如用于口服固体制剂，可进行溶出或释放行为检查，对粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研究。如有充分的理由和依据，认为不需要进行该项研究，需进行翔实的研究和分析。

3、对新旧产地生产的原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点考察产地变更后原料药的杂质及与制剂质量有关的指标（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）是否保持一致。

4、对三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。

5、对新产地1-3批原料药进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。

考虑到进口药品所用原料药的产地变更可能会对药品产生影响，建议对使用变更产地后原料药制备的药品进行稳定性考察，对新产地1~3批药品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察。

十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地

（一）总体考虑

国内生产药品制剂所用原料药的新产地应已获得国家食品药品

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监督管理局批准，并获得GMP认证。总体上，新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。

不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致；即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。故变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。

研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响程度，（3）原料药性质及所制备的制剂特性综合进行。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质（如晶型等）是否保持一致，并注意对新产地原料药制备的制剂的杂质状况进行研究。

对于原料药粒度与生物利用度相关的，变更制剂所用原料药的产地后需特别注意研究新产地生产的原料药粒度对制剂的影响。

对于缓释、控释和速释制剂，变更制剂所用的原料药产地后需特别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。

（二）Ⅱ类变更

1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变原料药的生产地点，或增加原料药的生产地点，但原料药的关键理化性质（如晶型等）需保持一致；变更原料药产地后制剂质量不得发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，不应出现原料药中的

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杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质；变更原料药产地后制剂稳定性不得较原制剂降低。

2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表12-1）。 研究工作需证明变更前后原料药主要指标，尤其是原料药的晶型等与变更前保持一致。

同时，需根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化，药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。

不同产地原料药合成工艺不同的，引入的工艺杂质也不同，而药品制剂有关物质检查方法及含量测定方法都是基于原产地原料药确定的，所以这些方法是否仍适用新产地的原料药，尚需进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。原则上，原料药产地变更不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。

表12-1 变更国内生产药品制剂的原料药产地（Ⅱ类变更） 变更情况 前提条件 研究验证工作 1,2,3,4 ? 变更国内生产药品制剂的原料药1,2 产地

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