内容发布更新时间 : 2024/5/10 7:34:29星期一 下面是文章的全部内容请认真阅读。

原验证的范畴的。④变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。⑤使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。

此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证工作。

1、需说明制剂生产工艺变更的原因及详细变更情况。通过进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。

2、对变更后生产工艺进行验证，具体技术要求可参照有关制剂处方及制备工艺方面技术指导原则。对于无菌制剂，还需注意对其灭菌工艺进行相应验证。

3、根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更验证研究工作基本内容进行。

如研究发现生产工艺变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

4、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。

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5、对至少1~3批样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。

6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。

如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 如无法进行生物等效性研究，需考虑进行临床试验。

六、变更药品规格和包装规格

本指导原则的药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；对于注射剂、滴眼剂等剂型，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于外用制剂、口服溶液剂等制剂，规格以处方中药物浓度表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变等包装规格的变更。

（一）总体考虑

规格变更应遵循方便临床用药的原则。其变更应有合理、科学的依据。总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路

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去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论的范围。

变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小针）体积一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究工作可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标（如溶出度/释放度等），对变更规格与原规格药品进行比较。

（二）I类变更

此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。

此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表6-1）。

表6-1 变更药品包装规格（I类变更）

变更情况 ? 变更药品包装规格 前提条件 研究验证工作 1,2 1,2 前提条件 1 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。 2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。 研究验证工作 1 详述变更的原因、变更后的情况。 2 对药品说明书和包装标签的相关内容进行修改 （三）Ⅱ类变更

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此类药品规格变更指普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前国内已有的药品规格。

1、具体变更情况及前提条件

1.1、辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致

这种变更包括两种情况。一种情况是单一包装中颗粒剂、干混悬剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改变。另一种情况为片剂或胶囊等制剂处方成比例放大或缩小等。

1.2、对于辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例不一致 这种变更也包括两种情况。一种情况是辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导原则辅料Ⅱ类变更允许的范围内的。另一种情况是原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的±5%（w/w）范围内，药品规格变更对药品单剂量重量影响不大的情况。对于辅料组成、用量及制备工艺一致，但主药规格变化幅度较大的（如原20mg规格片剂理论片重250mg，变更后片剂规格为100mg），由于主药含量变化幅度较高，可能对药品产生较明显的影响，需进行较全面的研究，不属于此类变更的范畴，需按Ⅲ类变更进行相关研究工作。

2、研究验证工作

研究工作主要依据变更后规格与原规格药品处方、制备工艺等相似情况进行（见表6-2）。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较研究，具体工作可参

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照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。

对于主药/辅料比例一致，当主药稳定性较好，稳定性研究需对至少一批样品进行3－6个月的加速试验和长期留样考察；如已知主药稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。

对于主药/辅料比例不一致的，稳定性试验需对三批样品进行3－6个月加速试验和长期留样考察。如已知主药稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并注意与原规格产品的稳定性情况进行比较。对于试验数据显示，在试验期间样品稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分析规格改变前后产品的稳定情况是否一致。

表6-2 变更药品规格（Ⅱ类变更） 变更情况 前提条件 研究验证工作 1,4，5,6 1,3,4,5,6 1,3,4,5,6 1,2,3,4,5,6 1 主药/辅料比例一致 1 1.1单一包装药品重量或体积改变 1,2 1.2制剂处方成比例放大或缩小 2 主药/辅料比例不一致 2.1原料药活性较高，主药规格变更，1,2 其单剂量理论重量的改变在原规格的 ±10%（w/w）范围内 1,2 2.2 辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导原则处方Ⅱ类变更允许的范围内 前提条件 1 辅料组成、生产工艺和与原规格产品相同 34