内容发布更新时间 : 2024/5/1 19:59:18星期一 下面是文章的全部内容请认真阅读。

2 变更规格药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标与原规格药品保持一致。 研究验证工作 1 详述规格变更的原因、规格变更情况。 2 对变更规格药品处方进行相应研究，重点证明该处方辅料用量调整的合理性。 3 对变更规格的药品与原规格产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 4 对变更规格的样品进行稳定性试验。 5 对变更规格的三批样品进行检验。 6 对说明书、包装标签中的相关内容进行修改 （四）Ⅲ类变更

此类药品规格变更包括缓释、控释制剂的规格变更，脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更，也包括普通制剂新规格中处方的辅料比例变化幅度超出本指导原则处方Ⅱ类变更允许的范围，或新规格中处方辅料种类发生变化等。在目前已有的药品规格之外的规格变更（即国内没有的新增规格）也属于此类变更。

此类药品规格变更可能对药品产生较显著的影响，需要进行全面的研究工作，具体如下：

1、详述规格变更的原因和变更情况，是否符合科学性、合理性、必要性等基本原则。

2、进行详细处方筛选研究工作，证明新规格处方的合理性。具体工作可参照有关技术指导原则进行。

3、根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，对变更规格后药品进行有关质量研究，并与原规格药品进行比较，重点考察变更规格

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后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标是否与原规格药品保持一致，及变更规格后药品杂质状况是否与原规格药品基本一致。如新规格药品中发现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

4、对变更规格的三批产品进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。

5、一般需对三批样品进行6个月加速试验及长期留样考察，并与原规格药品稳定性情况进行比较。

对于新增规格药品的稳定性试验，如其处方中辅料/主药比例变化符合上述药品规格Ⅱ类变更的具体情况及前提条件的，稳定性试验可参照上述Ⅱ类变更进行。

6、有些情况下，通过与原规格药品进行质量比较研究，尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性研究，或针对其变更目的的临床试验工作。

如申请免除生物等效性研究，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑，进行充分的研究和分析。

7、对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。

七、变更药品注册标准

变更药品注册标准一般包括变更原料药及制剂现标准中的检验项目、检验方法、规定限度等。药品注册标准变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需

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考虑各自进行相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

本章节中标准的变更主要限定在药品注册标准的变更。 （一）总体考虑

药品注册标准由一系列检验项目、分析方法和合理的限度、范围组成。原料药和制剂的质量控制是基于对药品全面和深入的研究、严格执行GMP，以及贯穿于产品研发和生产中质量标准控制等综合决定的。因此，质量标准是保证产品质量的重要组成部分，但不是唯一部分。

一般而言，变更原料药和制剂注册标准不应引起产品质量控制水平的降低，变更药品注册标准对产品质量保证不应产生负面影响。通常在现注册标准基础上增加检验项目，严格限度范围，或提高检验方法的专属性等可以更好地控制和保证产品质量，研究工作重点在于检验方法的方法学研究和验证。而对于放宽注册标准限度，或删除部分检测项目等变更，可能对产品质量保证产生影响，需进行全面的研究，根据生产过程控制、严格执行GMP、生产工艺验证等全程控制情况全面综合分析和评价标准变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。无论注册标准发生何种变化，产品质量仍应得到有效保证。

变更药品注册标准尚需考虑是否会影响到产品的有效期，如对标准进行了提高（例如缩小限度、增加检验项目等），需考证在原定的有效期内，产品是否符合修订后质量标准的要求。

（二）Ⅱ类变更

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1、变更原料药或制剂性状

此类变更是指原料药或制剂自身没有发生任何变化，性状变更是为了对原料药或制剂描述更加科学和准确。对于因处方、制备工艺等变更引起的制剂颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴。

此类变更通常不需要进行研究验证工作（见表7-1）。 2、在原标准规定范围内缩小限度

这类变更是在原标准规定范围内更加严格控制限度。例如，原料药和制剂经过长时间、多批次生产验证，水分、有关物质等指标可以达到更高的水平。但是因使用不同级别的原料药而引起限度缩小不属于此类变更范畴，例如，采用微粉化处理的原料药替代原未经处理的原料药，而引起粒度分布变小的变更。需注意限度修订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见表7-1）。

3、在原标准基础上增加新的检验项目并规定其限度

这类变更可以更有效地控制产品质量。但是，因生产工艺改变导致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目不属于此类变更范畴。例如，原料药改用微粉化处理后，在标准中增加粒度分布检查。

研究工作需重点对新方法进行验证，其限度的制订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见表7-1）。

4、随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更

此类变更是指因国外药典版本的更新或增补，要求原料药或制剂

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标准进行相应修订而引发的标准变更。

研究工作需重点考察更新后药典版本对原料药或制剂的适用性（见表7-1）。

5、变更鉴别方法

此类变更包括由专属性较差的方法（如化学法、紫外－可见分光光度法）变更为专属性较好的方法（如色谱法、IR法）；在现有鉴别方法基础上增加一种鉴别方法；变更现有鉴别方法，其专属性维持不变或得到提高；用近红外（NIR）鉴别法替代现鉴别方法等。

研究工作需重点对变更后鉴别方法的专属性进行验证（见表7-1）。

表7-1 变更药品注册标准（Ⅱ类变更） 变更情况 ? 变更原料药或制剂性状 ? 在原标准规定范围内缩小限度 ? 在原标准基础上增加新的检验项目和限度 ? 随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更 ? 变更鉴别方法 前提条件 1 原料药或制剂自身没有发生任何变化。 2 变更后限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致。 3 变更不是因使用不同级别的原料药引起，或因原料药/制剂生产工艺改变而引起。 4 变更是随国外药典版本的更新或增补引起 5 变更后鉴别方法专属性一般应得到提高，或至少维持不变。 研究验证工作 前提条件 研究验证工作 1 1, 3 2,3 1,3,4,5,6 2,3 4 5 1,2,3,4,6 1,3,4,5 1,2,3,4,5 39