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获得性凝血因子缺乏诊疗常规

在凝血性疾病中，获得性凝血因子缺陷发生率远大于先天性或遗传性凝血因子缺陷。凝血因子合成障碍、凝血因子消耗过多和血液中存在异常抗凝物质是获得性凝血因子缺陷的主要病因。但与先天性凝血因子缺陷比较，则更多的存在有复合凝血因子缺乏、多种类病因共存和临床表现复杂等特点。

本节主要介绍较常见的获得性依赖维生素K的凝血因子缺乏症、肝脏疾病所致的获得性凝血因子缺乏、获得性凝血因子抑制物。

获得性依赖维生素K的凝血因子缺乏症

【病因和发病机制】

维生素K是参与肝细胞微粒体羧化酶的辅酶，传递羧基使依赖维生素K凝血因子（凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）和蛋白（蛋白C和蛋白S）前体分子氨基端的谷氨酸残基羧基化，形成г-羧基谷氨酸。г-羧基谷氨酸是依赖维生素K凝血因子所特有的分子结构。在维生素K缺乏情况下，肝内合成的依赖维生素K蛋白即可成为脱羧基化的凝血因子和蛋白C或S，是一些缺乏凝血生物活性和抗凝作用的异常蛋白。人体维生素K主要来源于食物，部分由肠道内细菌合成。获得性依赖维生素K的凝血因子缺乏所致的凝血障碍常见病因如下：

1. 合成障碍：急性或慢性肝脏疾病可以引起依赖维生素K的凝血因子合成障碍。

2. 吸收不良：常见肠道疾病，如肠瘘、广泛小肠切除、慢性腹泻；其次为胆道阻塞或胰腺疾病致胰液分泌不足；长期服用广谱抗生素等，均可引起维生素K吸收不良。

3.口服抗凝剂：如临床常用的香豆素类口服抗凝剂，误服含抗凝成分的毒鼠药等。

4.新生儿出血症：由于脂溶性维生素K不易通过胎盘；新生儿肠道缺乏可以合成维生素K的正常菌群；新生儿肝脏合成依赖维生素K凝血因子的功能不完善；人乳中维生素K含量低；母亲在围生期服用过口服抗凝剂、巴比妥类或抗癫痫类药物均可导致新生儿出血症发生。 【诊断】

（一）症状、体征：

临床出血轻重不等，常见皮肤黏膜出血、鼻出血、月经过多、血尿、黑便、手术或创伤后伤口渗血。严重者有腹膜后出血。新生儿以脐带残端出血、胃肠道出血及血尿多见，严重者可发生颅内出血。 （二）实验室检查

1. 筛选实验：PT、APTT延长。血栓形成试验（TTO）延长，TTO对于诊断早

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期或临床前维生素K缺乏有帮助。

2.确诊实验：测定血浆维生素K浓度，血浆非羧化的FⅡ浓度和尿中г-羧基谷氨酸水平，以及血浆FⅡ：C、FⅦ：C、FⅨ：C、FⅩ：C、蛋白C、蛋白S水平以确诊。 【治疗】

原则上积极治疗原发病，同时给予维生素K预防及治疗。

1.可予维生素K1口服，学龄前儿童口服1-5mg/天,学龄期儿童或青少年口服5-10mg/天；或维生素K1肌注，5mg/天；静脉注射有过敏反应发生的可能，应尽量不用或缓慢静脉注射。

2.出血严重或外科手术前，除应用维生素K1外，可应用新鲜血浆或凝血酶原复合物补充凝血因子，术后仍要补充凝血因子。

3.口服双香豆素类抗凝剂过量导致的出血，可予维生素K150mg肌注,并可考虑输注新鲜冰冻血浆。

4.新生儿出血症：母亲分娩前2周口服维生素K110mg/天能防止早期新生儿出血症；新生儿出生后予维生素K10.5-1.0mg肌注1次，可有效预防典型新生儿出血症。

肝脏疾病所致的获得性凝血因子缺乏症

【病因和发病机制】

1.凝血因子合成障碍：肝细胞是合成与凝血系统有关的各种因子的器官，其中除vWF由内皮细胞合成、FⅧ可由脾脏和肝细胞合成外，其他几乎所有的凝血因子均可由肝脏合成。

2.纤维蛋白/纤维蛋白原溶解异常：纤溶酶原及α2-抗纤溶酶均在肝脏内合成，肝脏又是清除纤溶激活物的器官。肝脏疾病对纤溶活性影响不一，可因纤溶酶原合成减少而减低纤溶活性，也可由于纤溶抑制物的减少和清除纤溶激活物能力降低而促使纤溶活性亢进。

3.弥散性血管内凝血：临床上对于肝脏疾病伴发DIC的诊断标准比较严格，以免误诊。

4.抗凝物质：肝脏疾病时，抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S合成也有障碍。 5.肝脏移植:肝移植的凝血障碍包括手术前的凝血异常、无肝期的纤溶亢进、肝素血症、术中失血等原因。 【诊断】

（一）症状、体征：

临床出血轻重不等，可见皮肤黏膜出血、鼻出血、月经过多、血尿，严重者可有门静脉高压所致食管和胃底静脉曲张破裂出血。部分病人仅表现实验室检查异常而临床无出血表现。

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（二）实验室检查

常规实验室检查包括血小板计数、PT、APTT、纤维蛋白原含量。 【治疗】

1.积极治疗肝脏疾病，防止出血。可予维生素K1 10mg肌注治疗与维生素K依赖性凝血因子缺乏有关的出血。

2.出血严重者可以输注冷藏新鲜血浆补充所有凝血因子，也可应用PCC+新鲜血浆。

3.其他治疗：肝素、抗纤溶剂、输注血小板、血浆置换等。

获得性凝血因子抑制物

获得性凝血因子抑制物是一种循环抗凝抑制物，可直接作用于某一特异性凝血因子，影响凝血过程，引起出血。抗凝抑制物可分为两型：一种见于某一先天性凝血因子缺乏症，患者多次接受异体血制品后所产生的特异性抗凝血因子抗体，称为异型抗体（alloantibody）；另一种可见于某些免疫异常患者体内所产生的抗凝血因子抗体，称为自身抗体（autoantibody）。 【病因和发病机制】

因子Ⅷ抑制物是获得性因子抑制物中最常见的，可发生于血友病A患者反复替代治疗后，10岁以内血友病A患者发病率可达40%，重型病人、有抑制物家族史病人发生抑制物危险率高。对于某些非血友病A患者，也可以发生因子Ⅷ抑制物，如自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠，甚至平素健康的老年人，其机理未明。

血友病B伴发因子Ⅸ抑制物的发病率为2-3%，抑制物的发生与接受外源性因子Ⅸ有关，抑制物形成与因子Ⅸ基因缺陷有关。患有自身免疫性疾病如SLE的非血友病B患者也可出现因子Ⅸ抑制物。

另外还有获得性因子Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅫⅠ抑制物，均比较少见。 【诊断】

（一）症状、体征：

血友病A伴发因子Ⅷ抑制物者，临床表现突然出血加重或常规替代治疗无效，而非血友病A者伴发因子Ⅷ抑制物时，可表现重型血友病样出血，甚至发生颅内、腹膜后致命出血。获得性因子Ⅸ抑制物患者临床表现与血友病A类似。其他获得性因子抑制物患者依缺乏因子的不同，出血症状轻重不一。 （二）实验室检查

1. 筛查实验：PT和/或APTT延长，正常血浆不能纠正。 2. 确诊实验：测定血浆因子抑制物水平。 【治疗】

1.凝血因子制剂治疗：浓缩凝血因子制剂、PCC、新鲜冰冻血浆、冷沉淀等。 2.免疫抑制治疗：强的松、环磷酰胺、IVIG等。

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