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S100蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用
S100蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用近年来,对脑组织损伤的神经化学标志物的研究正在逐步深入,这些标志物主要为S100蛋白家族和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)等。研究表明,在人或动物的脑梗塞、脑外伤或心脏外科手术时,血清S100和NSE的浓度均有所升高。测定S100蛋白浓度有助于临床上判断神经组织的病灶大小、治疗效果和判断病人的预后等等。本文根据近年来的文献报道,对S100蛋白的分子生物学基础及临床应用新进展综述如下: 1 S100蛋白的分子生物学基础 1.1 S100蛋白的化学本质和基因定位
S100蛋白是一组低分子量的钙结合蛋白,分子量在10~12kD,其氨基酸序列在脊椎动物中高度保守,与钙调蛋白及其他EF手型钙离子结合蛋白具有高度同源性[1,2]。目前共发现有20种结构与功能相似、存在于不同部位的可以调节细胞内和细胞外Ca2+的S100蛋白:包括S100A1~S100A13、S100B、S100C、S100P、钙粒蛋白C(Calgranulin C)、钙结合蛋白3(Calbindin 3)、Profilaggrin和毛透明蛋白(Trichohyalin)等。
S100蛋白是由两个同分异构的两个亚单位(α,β)
组成的同型二聚体或异型二聚体。细胞内绝大多数S100蛋白分子以同型二聚体的形成存在,此外还能形成S100A/S100B,S100A8/S100A9异型二聚体[3],S100A82/S100A9三聚体以及S100A82/S100A92四聚体等,其聚合作用主要依赖于疏水作用力。研究发现,S100分子不含任何糖类、脂类和核酸成分。S100A0含有2个α亚基,S100A只含有1个β亚基,A100B由2个β亚基组成。不同的S100蛋白含有类似的氨基酸结构域,在氨基端和羧基端均含有疏水区,在每个亚基的羧基端均含有1个EF手型钙离子结合区,当与钙离子结合后,S100蛋白构象发生改变,暴露出其与靶蛋白的结合位点,进而通过与相应的靶蛋白作用发挥其生物学效应。Zn2+与S100的组氨酸残基结合后可以诱导S100分子羧基端构象的改变,从而增加氨基末端钙离子结合位点与钙离子的亲合力。
人类的S100的β基因有3个外显子组成。第1个外显子在5’端非转录区,第二和第三个外显子分别编码一个EF手型钙离子结合区。其基因定位于染色体的
21q22.2-21q22.3区域[4]。此区的基因重复可引起Down's综合征。
人类的S100的α基因定位于染色体的1q21区域。在肿瘤组织中此区的基因常常频繁重组,从而引起S100基因表达的失控。在肿瘤晚期和发生肿瘤转移时可见S100的异常
表达。由于S100上述的特性,近年来发现在肿瘤组织,特别是神经外胚层起源的肿瘤组织中S100的异常表达,而且与疾病的分期和预后具有相关性。
表1:S100蛋白家族蛋白分子的作用机制和相关疾病S100蛋白分子 靶蛋白
作用机制
相关疾病S100A1
果糖1,6二磷酸醛缩酶,糖元磷酸化酶,腺苷酸环化酶,微管,胶质细胞原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)
刺激钙离子释放,抑制微管蛋白的组装,抑制蛋白激酶C介