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苯磺酸左旋氨氯地平片的制备和质量控制

作者：吴雯君,郭江萍,李鹏 来源：《上海医药》2013年第11期

摘 要 目的：研究苯磺酸左旋氨氯地平片的制备及其质量控制方法。方法：制剂处方中加入微晶纤维素、乳糖、硫酸钙作为填充剂，羟丙纤维素作为黏合剂以及崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂；含量测定采用高效液相色谱法。结果：苯磺酸左旋氨氯地平片在浓度为13.6～20.4 μg/ml浓度范围内线性关系良好（r=0.999 0），考察3批样品，平均回收率和RSD分别为：99.0%和0.42%；含量为99.3%、99.2%、99.3%。结论：本制备方法简单，易于操作；含量测定方法简便、准确、回收率高，可用于苯磺酸左旋氨氯地平片的质量控制。 关键词 苯磺酸左旋氨氯地平片 质量控制 HPLC

中图分类号：R944.4； R972.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）11-0057-05 Study on the preparation and quality control of levoamlodipine besylate tablets WU Wenjun， GUO Jiangping， LI Peng

（Shanghai Harvest Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China） ABSTRACT Objective： To study the preparation and quality control of levoamlodipine besylate tablets. Methods： In pharmaceutical formulations， microcrystalline cellulose， lactose and calcium sulfate were added as a filler， hydroxypropyl cellulose as a binder and disintegrant and magnesium stearate as a lubricant. An HPLC was used for the determination of contents. Results： The calibration curve of levoamlodipine besylate tablets was linear over the range of 13.6～20.4 μg/ml （ r=0.999 0）. The average recovery rate and RSD value were 99.0% and 0.42% and the contents in three batches of samples were 99.3%， 99.2% and 99.3%. Conclusion： The method for preparation is simple and easy to operate and the method for the determination of contents is accurate and simple with high recovery rate， which can be used for the quality control of levoamlodipine besylate tablets.

KEY WORDS levoamlodipine besylate tablets； quality control； HPLC

苯磺酸左旋氨氯地平是现今临床应用广泛的钙离子拮抗剂，临床上用于高血压、心绞痛的治疗。研究证实苯磺酸左旋氨氯地平由于去掉了右旋成分，在有效保留外消旋氨氯地平的降压活性的同时，使临床服药剂量减少了50%，类似容易引起水肿等不良反应也明显减少。大量临床实践表明苯磺酸左旋氨氯地平是长效、安全、有效的药物，在临床上有较好的治疗效果[1]。目前已发表的一些论文 [2-3]尚未对原研制剂的上市样品进行详细的溶出曲线比对。本文对苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法进行了筛选及优化，并对其质量和稳定性进行了各项考

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察。鉴于样品溶出曲线能较好地体现出药品的内在质量，我们在不同溶出介质中进行了溶出度对比试验，并与原研制剂进行了f2值的比较。 1 仪器与试药 1.1 仪器

G10实验性多功能湿法制粒机（深圳信宜特科技有限公司）；V型高效混合机（无锡市明海粉体机械设备厂）；TG-Z-F-Ⅱ型烘箱（江阴干燥设备制造公司）；ZP35型压片机（上海威圣机械设备有限公司）；DPP-250Ⅱ自动泡罩包装机（江南包装机械有限公司）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司）；WATERS高效液相色谱仪（Waters 486/515，美国Waters公司）； 1.2 试药

苯磺酸左旋氨氯地平原料药（山东新时代制药有限公司，批号：100502）；苯磺酸左旋氨氯地平片对照品（施慧达，批号：111218）、自制品（批号：111201）；微晶纤维素（湖州展望药业有限公司，批号：20100429）；乳糖（上海宏运化工制剂辅料有限公司，批号：20100307）；硫酸钙（嘉兴市白浪淀粉制品有限公司，批号：20110106）；羟丙纤维素（浙江中维药业有限公司，批号：110101）；硬脂酸镁（浙江中维药业有限公司，批号：101201）。 2 片剂的制备 2.1 处方

参考苯磺酸氨氯地平的制备工艺与质量标准研究[4]，选择5%润滑剂与1%崩解剂。在所进行的处方筛选实验（表1）中发现，使用30%的酒精溶液也能作为很好的黏合剂，且更能有效地控制成本。其次，考虑到片重很轻，最后选取φ5.5浅弧冲模进行压片，所得片剂大小、厚度均较适合老年患者服用。乳糖相对于其他辅料压缩成型更好，片剂表面光亮美观，硬度大，溶出度好。

各处方制得的片剂性状分别为处方1：硬度不足，片面毛麻；处方2：直压条件下粉体流动性不佳；处方3：崩解时间过长；处方4：颗粒流动性好，片剂各项指标良好；故选择处方4。

2.2 制备工艺

苯磺酸左旋氨氯地平、硬脂酸镁分别过80目筛备用；硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素分别用60目筛过筛备用；按处方称取各原辅料。将微晶纤维素、乳糖、硫酸钙和羟丙纤维素混合均匀，然后将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平分级扩散至辅料中。将物料投入多功能湿法制粒机，开启搅拌，倒入30%酒精溶液适量，开启剪切15 min，停机，如软材呈块状，即

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已制成软材。用18目筛制得湿颗粒，置于70 ℃烘箱内干燥2.0±0.5 h，干颗粒经16目筛整粒。加入处方量硬脂酸镁，投入V型槽混机混合20 min。取样，测定颗粒含量、水分。颗粒含量控制在2.85%～3.15%，水分控制在2%～5%。用φ5.5浅弧冲模压片，即得。 2.3 制备工艺的选择

在早期的试制过程中，曾考虑原料与辅料混合均匀后直接压片，但由于粉体的流动性不佳，不能自然落入料斗中。因此，处方工艺选定为湿法制粒后进行压片。

在黏合剂的选择过程中，添加5%的羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂，所制得的片剂崩解时间大大延长，介于10～12 min，很有可能影响到成品的溶出度；后改用30%乙醇作润湿剂制粒，制得片剂光亮白洁，脆碎度、崩解度佳。因此，制粒过程中使用30%乙醇作为润湿剂。 2.4 外包材的筛选

取苯磺酸左旋氨氯地平片自制品作影响因素考察。

分别置于光照4 500 Lx±500 Lx、高温60 ℃条件下放置10 d，并于第0、5、10 天考察各项指标（表2）。

自制品于各影响因素条件下放置10 d，光照10 d后有关物质明显上升，说明光照对药品的影响较大，而0 d、高温、高湿考察的各项指标均符合规定。鉴于苯磺酸左旋氨氯地平片对于光照的环境十分敏感，因此，在内包材选择时，使用单铝有色泡罩包装（避光处理）。其最大的优点是便于携带，可以减少药品在携带和服用过程中造成的污染，而且泡罩包装在气体阻隔性、透湿性、卫生安全性、生产效率、剂量准确性和延长药品的保质期等方便也具有优势。 3 质量控制 3.1 含量测定 3.1.1 色谱条件

色谱柱Agela Promosil C18（4.6 mm x 250 mm，5 μm）；以甲醇-0.03 mol/L磷酸二氢钾溶液（75∶25）为流动相；检测波长为238 nm；理论板数按左旋氨氯地平计算应不低于500，流速1.0 ml/min，柱温为30 ℃，进样量为20 μl[5]。 3.1.2 溶液的配置

精密称量苯磺酸左旋氨氯地平片对照品17 mg，置100 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5 ml，置50 ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取自制品10片，精密称定，研细，取适量（相当于左旋氨氯地平2.5 mg），分别置200 ml量瓶