内容发布更新时间 : 2024/11/8 20:35:09星期一 下面是文章的全部内容请认真阅读。

β肾上腺素能受体阻滞剂临床应用

1.B受体阻滞剂分为水溶性、脂溶性和水脂双溶性三种

水溶性以阿替洛尔为代表,但大量的试验结果都不近人意;脂溶性药物以倍他乐克为代表,其缺点是可透过血脑屏障而产生轻微的睡眠障碍;水脂双溶性药物以比索洛尔为代表,其具有很多药物动力学优点,如水脂双溶、作用长效、肝肾双通道排泄。

水是生物系统的基本溶剂,药物发挥药效前首先必须溶解,然后才能转运扩散至血液,所以需要具备一定的亲水性。药物进入血液时,首先要透过毛细血管脂质的生物膜,所以需要具备一定的亲脂性。药物在体内的转运(吸收、分布、排泄也必须通过各种组织细胞所组成的膜,进入细胞需要通过细胞膜,在细胞内又需要通过细胞器的膜,这种膜统称为生物膜。因此,药物的转运实质上是药物通过生物膜的过程,所以称为跨膜转运。药物的理化性质可影响转运过程,脂溶性大、极性小者易于通过生物膜。药物的溶解性主要与药物结构有关。主要体现药物的脂/水分配系数,脂/水分配系数越大,脂溶性越大,越具有高亲脂性;反之,脂/水分配系数越小,水溶性越大,越具有高亲水性。

β受体阻滞剂可以根据其脂/水分配系数大小分为亲脂性和亲水性两大 类。

亲脂性β阻滞剂:如普奈洛尔、拉贝洛尔和卡维地洛,具有高亲脂性;美托洛尔为中度亲脂性。亲脂性β受体阻滞剂很易为肠道吸收,吸收速度快,吸收率高(>90%,有较强的肝脏“首过效应”,口服生物利用度仅为30%~50%,同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平的差异很大,可达20倍。通常药物半衰期较短(1~5小时,容易透过血脑屏障,可发生与其相关的中枢神经系统不良反应,如多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状。亲脂性β阻滞剂的主要代谢清除场所是肝脏,所以肝功能受损时容易发生蓄积,常需减量,肾功能受损病人无需调整剂量。

亲水性β受体阻滞剂:如阿替洛尔和索他洛尔,具有高亲水性。醋丁洛尔和吲哚洛尔等为中度亲水性。亲水性β受体阻滞剂胃肠道的吸收率低,尽管首过效应低,但生物利用度也仅为50%~30%。同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平相对恒定,个体间差异只有3~4倍。药物半衰期长(6~24小时。药物甚少透过血脑屏障,中枢神经系统不良反应少。药物主要以原形从肾脏排泄。

水脂双溶性β受体阻滞剂:比索洛尔、阿罗洛尔则兼备了亲脂性和亲水性药物的优点。胃肠道吸收率>90%,肝脏“首过效应”<10%,生物利用度为80%~ 90%。由于肝脏“首过效应”较弱,血药浓度较为稳定。药物能部分透过血脑屏障,在一定程度上既保持了中枢神经系统的药理作用,又减少了中枢神经系统的副作用。药物代谢清除场所肝肾各占50%。而且比索洛尔在肝脏代谢不受肝药酶抑制剂和诱导剂的影响,药物相互作用影响小

临床应用时,亲脂性β受体阻滞剂表现为药物起效快,生物利用度低,药物使用的有效剂量往往偏大;药物半衰期短,常需要每日多次给药,相对降低了患者的依从性。由于药物主要从肝脏代谢,当肝血流下降(如老年、心衰、肝硬化或肝功能受损时,容易发生蓄积,常需减量,由于对肾脏功能影响小,肾功能受损病人无需调整剂量,适合于肾脏功能不全的患者。亲水性β受体阻滞剂表现为起效慢,生物利用度也不高。药物半衰期长,可以实现每日一次给药,有助于提高患者的依从性。因该类药物主要从肾脏代谢,当肾功能受损时,易蓄积

中毒,常需减量。由于对肝脏功能影响小,肝功能受损病人无需调整剂量,适合于肝脏功能不良的患者。与亲脂和亲水性β阻滞剂相比,水脂双溶的β阻滞剂的生物利用度相对较高,药代动力学性质与药物的半衰期相对稳定,连续多次给药血药浓度波动较小,患者依从性尚好。由于具有肝、肾双通道平衡清除的特性,决定了在肝脏或肾脏其中单一器官功能轻或中度受损时不易发生蓄积,一般不需调整药物剂量。但当其中一个器官功能完全衰竭时,其血浆清除半衰期可能会延长一倍,此时药物的剂量需要调整。

2. 不同的β受体选择性

在不同的组织和器官内,肾上腺素能受体分布的数量和比例是不同的。在 心脏,β1受体占主导;在平滑肌、肝脏、胰腺、骨骼肌以及脂肪组织,β2受体占主导,其作用与副作用的不同,阻断心脏β1受体可以有效减慢心率,降低心肌收缩力,降低心肌耗氧量,具有心脏保护作用。阻断胰腺的β2受体,可使减少胰岛素释放减少,阻断肝细胞和骨骼肌细胞上的β2受体,可使糖原分解受到抑制。倘若在阻断心脏β1受体的同时也同等程度地阻断β2受体,则会影响糖代谢;同理,在支气管平滑肌,可能加重支气管痉挛;在生殖系统平滑肌,可能造成ED等副作用。

所以,考虑到对于心脏保护的治疗作用和治疗过程中更少的副作用,β1受体的高选择性便称为临床医生选择β阻滞剂的首要条件。因为潜在副作用风险更少的高选择性β阻滞剂可使更多需要治疗的高危人群获益,比如:糖尿病患者、高脂血症患者、稳定的COPD患者、外周循环障碍患者等。

然而,如前面所说的,从生理学效应的角度来说,所有的β阻滞剂都可以同时具有阻断β1和β2受体的作用,只是由于对受体不同亚型的亲和力不同,其阻断比例有所差异。就是说这些选择性β1阻滞剂在常规剂量范围内以阻断

β1受体为主,对β2受体的选择性次之,任何β阻滞剂对β受体亚型的选择性作用都会随着药物剂量的增加逐渐降低,直至消失。因此剂量依赖的失选择性也是β阻滞剂的一个不可忽视的特性。所以在临床用药时,既要尽量选择那些对β1受体选择性高的药物,也要把握好药物选择性作用的剂量范围和失选择

性作用的阈值剂量,比如,比索洛尔10mg/日,酒石酸美托洛尔100mg/日等。 3、β受体和β阻滞剂的分类

β受体在体内分布广泛,β1受体主要由去甲基肾上腺素和肾上腺素所激动,主要分布于心脏、脂肪组织,兴奋时可使心率加快、心肌收缩加强、肾素分泌增加;β1受体还介导交感神经系统儿茶酚氨的作用,参与心力衰竭和高血压的发病过程。β2受体主要由肾上腺素激动,分布于血管平滑肌、支气管平滑肌等,受体兴奋时表现为支气管扩张、血管舒张、胰岛素分泌增加、糖元分解增强。