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固体制剂车间验证重点 2014-09-16

固体制剂车间验证重点

1. 验证文件类

1.1. 质量风险管理文件

1.1.1. 工艺验证前的风险管理、工艺验证后的风险回顾。 1.1.1.1. 验证的参数是否基于风险项目点。 1.1.1.2. 物料存放、运转是否具有防混淆措施。

1.1.1.3. 固体制剂应对物料粒度 、制粒参数 、终混参数、压片压力速度、内包热合温度等进行风评。

1.1.1.4. 相关测量仪器仪表的准确度确认，应在风评文件中体现。如温度显示或记录的数值可信程度，检查中可追踪仪器仪表的计量确认文件。

1.1.1.5. 中间产品分析方法是否经过确认 ， 特别是验证中新增加的检验项目，其检验方法应经过验证。

1.1.1.6. 产品批量与设备的适应性评估。 1.1.1.7. 风险评估中应包括以前的偏差。 1.1.2. 设备验证的风险管理。

1.1.2.1. 设备验证应按 URS 、 DQ 、 IQ 、 OQ 、 PQ 进行。 1.1.2.2. 设备的权限管理，保证控制人员级别不同权限不同。

1.1.2.3. 设备四Q确认中应能与工艺过程参数相适应，对工艺参数中需要设备控制的项目均应确认。

1.1.3. 清洁验证的共线生产风险评估。 1.1.3.1. 明确共线生产品种。 1.1.3.2. 共线风险采取的措施。

1.1.3.3. 除共线设备，还特别注意共用容器、工具的区别使用。 1.1.3.4. 相应的验证方案。 1.2. 工艺验证文件

1.2.1. 工艺验证的目的应明确。

1.2.2. 工艺验证中应确认关联的前期确认完成情况，如设备应完成OQ，公用系统（水、气、空调）应完成验证，洁净区环境应定级完成。 1.2.3. 仪表的确认应首先完成，计量器具台帐、计量追踪。

1.2.4. 检查上述文件之间的时间逻辑顺序，不得出现时间冲突现象。 1.2.5. 相应的工艺规程、 BPR 、 SOP 均应修订完成。

1.2.6. 对比工艺处方、工艺过程与注册处方工艺过程的一致性。

1.2.7. 相应的标准应完善，如成品标准、中间产品标准、原辅料标准。 1.2.8. 相应的检验操作规程应均制定完毕。

1.2.9. 工艺验证中取样计划应明确，取样量、取样点应明确。特别是终混取样过程应具有可操作性。取样工具应具备。

1.2.10. 取样后样品的存放方式、存放地点、存放记录均应明确。

1.2.11. 验证方案与验证报告的一致性。

1.2.12. 验证报告中原始数据收集情况检查。 1.2.13. 验证数据与方案中设定参数对比检查，同时对比工艺规程、BPR 、SOP三者一致性。

1.2.14. 验证过程中是否存在与方案有偏离的过程，未达到验证要求的数据是如何处理的。

1.2.15. 对验证方案的培训是如何进行的，检查培训记录或提问验证过程一些细节问题。

1.2.16. 工艺验证过程中应注意以下方面： 1.2.16.1. 处方的一致性，法规符合性。 1.2.16.2. 外加辅料是如何计算的。 1.2.16.3. 包衣材料是如何计算的。

1.2.16.4. 粘合剂的计算方式，特别是乙醇浓度计算。 1.2.16.5. 有没有单件鉴别取样、检测。 1.2.16.6. 粉碎目数的控制、检测方式。

1.2.16.7. 称量过程的复核手段，不应存在差错风险。 1.2.16.8. 称量数据的记录，最好有即时打印功能。 1.2.16.9. 称量前后物料的存放、保管如何控制。

1.2.16.10. 湿法制粒过程中一次制粒量与生产设备的容量的确认。 1.2.16.11. 湿法制粒粘合剂的温度，是常温还是固定温度。 1.2.16.12. 烘房干燥厚度控制，时间控制，温度控制。

1.2.16.13. 流化床干燥过程的进风量、进风温度、物料温度、干燥时间，终点水分控制。

1.2.16.14. 全部干燥过程的水分应跟踪记录，最后一次水分应多点取样，证明一致性。

1.2.16.15. 湿整粒与干整粒过程孔径与速度的控制。 1.2.16.16. 终混时间与转速应明确规定。

1.2.16.17. 终混过程的梯度取样 ，取样点应多点分布，最不易混合点应明确，并作为取样点。

1.2.16.18. 考察终混均匀性（含量、水分、性状 ） ，其中颗粒特性的检测，如：粒度分布、松密度、紧密度、休止角。

1.2.16.19. 根据松密度确认批量与设备的相适应性。 1.2.16.20. 含量均匀度的标准设定，应适当不能过松。

1.2.16.21. 压片机、充填机的模具与在工艺规程中明确规定，如压片用多少毫米冲头，胶囊

充填用几号模具。

1.2.16.22. 压片过程中应有检测金属粒子的能力，金检机检测能力应每班确认。 1.2.16.23. 压片与充填的速度应明确规定，同时应验证压片压力与速度范围和两者之间的交

叉关系，验证范围的合理性。每个阶段所压出的产品应检测溶出度、硬度或脆碎度等项目。

1.2.16.24. 压片、充填过程对每个冲头稳定性验证的取样应有方法，应连续至少取一个压片

周期的素片检测重量差异。

1.2.16.25. 包衣过程包衣液的配制后应有存放时间规定。

1.2.16.26. 包衣过程包衣锅转速、片床温度、进风温度、进风量、出风量、蠕动泵转速、筒

内压力、包衣时间均应有明确的规定。

1.2.16.27. 内包装过程中应验证热合温度、上加热板温度、下加热板温度、压缩空气压力、 冲裁速度。

1.2.16.28. 内包必须要确认密封性，通过密封性检测仪确认。 1.2.16.29. 首件复核过程的控制。 1.2.16.30. 验证应经过培训。 1.3. 设备验证文件

1.3.1. 设备验证应按四个阶段开展。

1.3.2. 设备资料应齐全 ， 其中包括设备合格证 、 说明书 、 URS 、 验收记录 、 操作规程 、维护规程等。

1.3.3. 设备验证应基于风险评估的基础之上，设备验证的项目与风险评估相一致。

1.3.4. 粉碎设备的粉碎方式与产品能否相适应，如热敏物质应用气流粉碎方式；粉碎设备的除尘方式应能保证粉尘尽可能受到控制。 1.3.5. 粉碎的加料方式与除尘罩应相适应。

1.3.6. 粉碎机应注意排风、除尘相关的评估，是否存在倒灌风险。建议厂房最低压差点监测与外界压差，以防厂房相对大气压负压。

1.3.7. 称量设备（称量棚 ）的自净能力应在验证文件中体现。（同时注意同一时间段内称量区里只能有一种物料） 1.3.8. 称量设备的流向测试应符合要求。

1.3.9. 称量设备的过滤单元的管理 ，初始压差的情况，应根据压差定期更换或使用时间定期更换，应注意初始风速与压差的关系，设定初始压差时应最好明确风速。

1.3.10. 湿法制粒中，主药与辅药加入方式或顺序应有明确规定，特别是主药含量小的产品。

1.3.11. 湿法制粒应验证制粒终点的判断方式。

1.3.12. 湿法机的保护气、冷却水可能与药品接触，是否存在风险。 1.3.13. 整粒机可能产生的金属粒子风险评估确认。

1.3.14. 烘房干燥的均匀性验证必须要确认，水分均匀性确认。

1.3.15. 烘房温度分布应进行确认，温度显示与实际应一致，温度控制方式。 1.3.16. 流化床的水分均匀确认、抖袋材质的确认。

1.3.17. 流化床温度控制、进风量控制、空气过滤器管理（过滤器型号、压差、更换记录、现场标识 ） 。

1.3.18. 终混机转速的确认（显示转速与实际转速应一致 ） ，设备计时确认。 1.3.19. 终混机安全保护措施。 1.3.20. 终混产量与设备相适应性。

1.3.21. 终混机转速与实际转速一致性确认。

1.3.22. 压片、充填机速度确认、装量差异的控制手段。

1.3.23. 应对压片或颗粒灌装前进行金属粒子检测机检测能力的确认。