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头孢氨苄的合成工艺原理

摘要：本文对头孢氨苄的合成工艺做了综述 关键词：头孢氨苄 7-ADCA 抗生素 酶法合成

头孢氨苄(先锋霉素Ⅳ) ,为第一代口服半合成头孢菌素,开发于1967年，1970投放市场[1]，具有抗菌谱广，抗菌活性强，毒性小，可口服等优点。通过抑制肽转肽酶所催化的转肽反应，使线性高聚物不能交联成网状结构，抑制黏肽的合成，阻止细胞壁的形成，从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂，导致细胞内容物外泄，杀死细菌。主要用于革兰氏阳性菌和阴性菌感染，并在一定程度上能耐受β-内酞胺酶的作用，所以对于耐青霉素的菌类也有很好的杀菌效果。其进入体内后吸收迅速而完全，生物利用率高。由于其吸收好，毒性小，抗菌谱广，药物不良反应轻微等优势而被国内外临床主要应用于呼吸道感染和尿路感染。

头孢氨苄的结构式

在口服头孢菌素类抗生素中，头孢氨苄在临床上应用广泛，需求量也大。从年产量上看，属于少有的头孢菌素千吨级产品之一，除了满足国内需求还大量出口。因此，选用合适的头孢氨苄合成方法降低成本增加利润显得尤为重要。

头孢氨苄的合成通常有两种方法，即化学半合成法[2,3]和生物酶半合成法[4,5], 均采用母链和侧链结合的方式，即以7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸 (7-ADCA) 为原料合成。国内目前在酶法合成头孢氨苄领域技术不成熟，目前主要以化学半合成法为主，但因为化学法步骤复杂，而且使用大量危险的化学原料，反应条件苛刻，污染严重等，用酶法取代化学法已成为7-ACDA生产的必然趋势。

1. 化学法半合成

头孢氨苄的化学合成法多以7－氨基－3－去乙酰氧基头孢烷酸(7－ADCA)为起始原料，经成盐或成酯保护后，与左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐经保护后的中间体缩合，水解得到头孢氨苄。[6,7]

2004年，顾勤兰等报道了采用一步结晶法缩短头孢氨苄的结晶工艺过程，降低生产成本，提高总收率，收率达89.4%。[2]

2016年，李文杰等使用了左旋苯酐氨酸邓钾盐，将其与特务酰氯反应成混酐后，再与经保护的7-ADCA进行缩合、水解、结晶，在适宜条件下可得到收率高、纯度好的头孢氨苄晶体，收率达 91%。[8]

原料7-ADCA的生产技术路线为青霉素经氧化反应制得青霉亚矾，然后在催化剂的作用下，经过扩环重排反应得到扩环酸(即CEFG)，扩环酸再经化学法或酶法将7-位的苯乙酰基侧链裂解得到7-ADCA。[9]

目前由于生物技术的不断完善和对环境保护要求的提高，而且酶法合成技术日益成熟，化学法裂解的生产工艺已逐渐被淘汰。

2. 生物酶半合成法

头孢氨苄的酶法合成技术起始于20世纪70年代。日本东洋酿造公司采用巨大芽孢杆菌B-400和无色杆菌B-402产生的青霉素酰化酶(青霉素酰基转移酶、青霉素酰胺酶、青霉素乙酰化酶、PenicillinAeylase)为催化剂，缩合制得头孢氨苄，并于1973年开始进行工业化研究。[10]

我国从上世纪80年代开始进行生物转化β-内酰胺类抗生素方面的研究，并取得了一些成果。但由于在酰化酶的提取、分离和固定化技术及产物、原料的分离回收技术等方面没有取得实质性的突破. 难以形成技术及经济优势。因此也难以在生产中实际应用。

近年来，随着生物工程技术和固定化酶技术的快速发展，酶法制备的技术水平也不断得到提高目前。不仅在青霉素酰化酶的固定化技术方面取得了突破性进展。已经有性能稳定的工业用固定化酶制品在生产中得到广泛的应用。迄今为止，酶法合成头孢氨苄工艺技术的发展，已经达到使排放废水中仅含有一些简单的无机盐的程度，对人类生存环境已不构成危害，

因此被誉为绿色路线。[11]

OH2NHCNH2OCOOHCORSS+固定化酶NNH2NHNOCOOH

在酶法制备头孢氨苄的工艺中，使用的侧链可以有多种形态存在，但它们均是D-苯甘氨酸及其衍生物，主要有：苯甘氨酸、苯甘氨酸酯(甲酯、乙酯等)及其盐、苯甘氨酰胺及其盐(硫酸盐、盐酸盐等)。为了提高7-ADCA的转化率，侧链化合物往往要比7-ADCA过量50％～100％或者更多。要保障头孢氨苄产品的质量和降低生产成本，就必须对未反应的侧链进行回收和利用。由于在反应中加入的侧链形态不同，回收方法也就不同，目前比较成熟的可以运用于生产的回收方法是：侧链采用苯甘氨酰胺或其无机酸盐投料，反应完毕后加人适当的醛类物质(如苯甲醛等)，使未反应的苯甘氨酰胺与醛反应，生成苯甘氨酰胺西夫碱结晶，从而使未反应的苯甘氨酰胺得到分离回收，回收率可以达到85％。[12]

3. 讨论

综合生物催化剂在合成β-内酰胺类抗生素(如头孢氨苄)方面的应用来看，该方法不仅可以大大减少化学合成反应步骤，而且还可以大大减少有机废弃物的产率乃至不产生有机废弃物，从而更有利于环境的保护和生产成本的降低。酶法合成应是一个发展的必然趋势。当然，这还有许多工作要做，如在分子水平上更多地了解酶的作用机制，合理地设计出高的生物催化活性的酶(包括酶的固定化技术)，使其具有高专一性、高活性、低成本、低失活和高耐受性等。

参考文献：

1. 任吉民,张立. 国内外头抱菌素类药物市场发展趋势综述[J]. 上海医药,2004,25(10):463-464 2. 顾勤兰,王泽,尤启冬.一步结晶法合成头孢氨苄[J]. 中国药师. 2006,9(1):3-4.

3. 王艳艳,袁国强,朱科,王进贤.酶法合成头孢氨苄工艺研宄[J].中国抗生素杂志.2013,38 (7):516-519. 4. Maladkar NK. Enzymatic production of cephalexin. Enzyme and Microbial Technology.1994,16 (8): 715-718. 5. Rhee DK,Lee SB,Rhee JS, Ryu DD, Hospodka J. Enzymatic biosynthesis of cephalexin.Biotechnology and

Bioengineering. 1980,22 (6): 1237-1247.5.

6. Biocarfl Laboratories,Inc.Process for preparing cephalexinmonohydrate[P]．WO:9117166．1999-11-14. 7. Diago J,Ludescher J.Beta lactam production[P]．US:5719276.1998-02-17. 8. 李文杰,赵南,胡文彩. 头孢氨苄工艺改进[J]. 广州化工,2016,(2):74-75,78.

9. 王京,刘东,张军立等.重要的半合成头孢菌素中间体—7-ADCA[J].精细与专用化学品,2002,10(7):10-11. 10. Bruggink A. Biocatalysis and process integration in the synthesis of Semi synthetic antibiotics[J].

Chimia,1996,50(9)431-432.

11. Diago J,Ludescher J. Beat lactam production[P]. US:5719276,1998-02-17.

12. Boesten WHJ, Moody Hm. Process for the enzymatic preparation of a betalactam derivative[P].

WO:9503420,1995-02-02.