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Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用
第四军医大学西京医院麻醉科 710032
马 磊 赵昱 侯丽宏 陈绍洋
摘 要：Notch信号通路在神经干细胞分化过程中扮演着重要角色，维持着神经干细胞增殖、分化、凋亡之间的平衡，对细胞分化命运起决定性作用。本文综述了Notch信号通路的基本组成、激活方式、其主要相关分子以及Notch信号通路在中枢神经系统发生中的作用。 关键词：Notch信号通路；神经干细胞；分化
Abstract:Notch signal pathway plays an critical role in differentiation of neural stem cell,which keeps the balance of cell proliferation, differentiation and apoptosis,and determines the cell fate in the differentiation. The paper discussed the basic structure and main components of Notch pathway,the method of activation and the function of Notch signalling in neurogenesis of centrel nerous system. Key words: Notch signal pathway; Neural stem cell; Differentiation
Notch基因首先由Metz等发现, 后因证实该基因功能缺失的果蝇其翅膀边缘会造成一些缺刻(notches)表型而得名[ 1 ]。研究表明, Notch是一个高度保守的信号通路,广泛表达于无脊椎动物和哺乳动
物等多个物种,在多种器官及细胞的发育过程中作为主要的仲裁信号通路决定细胞的命运，并且通过细胞间相互作用的方式精确地调节着细胞的生长、分化及凋亡[ 2 ]。新近研究表明[ 3 ]，Notch信号通路在中枢神经系统特别是在对神经干细胞的调控方面发挥重要作用。本文将综述Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用。
1 Notch 信号通路的组成
人们把Notch受体及其配体以及下游信号转导分子和核内应答过程称为Notch信号通路。一个完整的Notch信号通路包括Notch配体、受体、CSL-DNA结合蛋白以及其它的效应物和Notch的调节分子等。
1.1 Notch配体
Notch 配体在果蝇是Delta 和Serrate,在线虫是Lag-2, 若取Delta、Serrate和Lag-2的首位字母,Notch配体又被称之为DSL蛋白。迄今为止在哺乳动物共发现了5个同源配体, 同源配体有两类: 一般与Delta 同源性高的被称作Delta或Delta-like(Dll), 分别为Dll1、Dll3、Dll4；与Serrate同源性高的被称作Jagged,分别为Jag1 和Jag2。所有的同源配体都是Ⅰ型跨膜蛋白, 胞外区具有数量不等的表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)样重复序列和富含半胱氨酸的DSL基因序列，DSL基因序列在配体家族中高度保守,在与Notch 受体的相互作用中起关键性作用[ 4 ]。配体的胞内区较短,功能尚不清楚。
1.2 Notch受体
在哺乳动物中共发现4个同源Notch受体，分别为Notchl-4。Notch
受体也都是Ⅰ型跨膜蛋白，其结构在进化过程中高度保守，均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外结构域包含29～36个串联的表皮生长因子样重复序列和3个富含半胱氨酸的LNR重复序列(Lin/ Notch repeats)，参与配体DSL的结合及Notch活化。Notch受体的胞内结构域包含一个氨基端RAM(RBP-J-associated molecule)结构区、6个Ank序列(Ankyrin repeat domain)、以及羧基端的转录激活区PEST(praline-glummate-serine-threonine rich domain), RAM 结构域是CBF1/RBP-J(C promoter Binding Factor-1/ Recombination signal Binding protein-J)主要的结合部位，CBF1是Su(H) (Suppressor of Hairless) 蛋白在人或哺乳动物的同源蛋白，Ank序列为CSL DNA结合蛋白的结合区，而PEST序列与调节蛋白的更新有关。
1.3 CSL-DNA结合蛋白
CSL是CBF1、Su(H)、Lag-1首位字母的缩写，他们是Notch信号在核内活化的转录因子,CBF1、Su(H)、Lag-1分别是这个蛋白在哺乳动物、果蝇、线虫的不同名称，在哺乳动物CBF1蛋白又被称为RBP-J。CSL是转录抑制因子，所有CSL蛋白家族成员都能在结构上与Notch受体的胞内段（Notch intracellular domain,NICD）的RAM和Ank序列相互作用，形成复合物，使CSL从转录抑制剂变为转录激活剂，激活下游靶基因的转录。Notch信号途径的靶基因有多种,主要包括HES (Hairy-Enhancer of Split)家族。HES基因编码bHLH 类转录因子,这类转录因子的碱性结构域与DNA 相结合。哺乳动物的HES 家族有7