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结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V 2013)

中华医学会外科学分会胃肠外科学组 中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组

中国抗癌协会大肠癌专业委员会 (执笔整理: 许剑民 任黎)

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官[1-2]?结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一?有15%~25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移, 而另有15%~25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移, 其中绝大多数(80%~90%)的肝转移灶无法获得根治性切除

[3-7]

?结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[1]?未经治疗的肝转移灶患者的中位生存期仅6.9

月, 无法切除患者的5年生存率接近0[8-9], 而肝转移灶能完全切除患者的中位生存期为35月, 5年生存率可达30%~ 50%[10-14]?研究表明, 有一部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后可以变为可切除病灶[8]?因此, 应通过多学科合作团队对结直肠癌肝转移患者进行全面地评估, 个性化地制定治疗目标, 开展相应的综合治疗, 以预防结直肠癌肝转移的发生, 提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[15-16]?

为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平, 受卫生部临床重点学科项目资助, 中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组?中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》(《指南》), 并于2010年进行了修订(见本刊2010年第6期), 以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗?2013年4月, 进一步总结国内外先进经验和最新研究进展, 再次修订了本《指南》?

(注: 本《指南》对结直肠癌肝转移的诊断?预防?外科手术和其他综合治疗提出的建议, 请各地医院根据实际情况予以应用?本《指南》中出现的推荐级别?循证医学证据分类的界定, 详见附录一)

第一部分 诊疗指南

一?结直肠癌肝转移的诊断与随访 ㈠ 结直肠癌肝转移的定义

按照国际通用分类方法: 同时性肝转移(synchronous liver metastases)是指结直肠癌确诊时发现的?或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移;而结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移称为异时性肝转移(metachronous liver metastases)?

由于结直肠癌确诊时合并肝转移与结直肠癌原发灶根治术后的肝转移在诊断和治疗上有较大差异, 因此, 本《指南》按照―结直肠癌确诊时合并肝转移‖和―结直肠癌根治术后发生肝转移‖两方面进行阐述?

㈡ 结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规

对已确诊结直肠癌的患者, 除血清CEA和CA19-9检查以及病理分期评估外, 应常规进行肝脏超声和(或)增强CT等影像学检查以了解有无肝转移的发生, 对于怀疑肝转移的患者可加行血清AFP和肝脏MRI检查[17-18](1a类证据, A级推荐)?PET-CT检查不作为常规推荐, 可在病情需要时酌情应用[19-20](2a类证据, B级推荐)?

肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用(4类证据, C级推荐)[21]?

结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能[22]?对可疑的肝脏结节可考虑术中活检(3a类证据, B级推荐)?

㈢ 结直肠癌原发灶根治术后的随访 结直肠癌根治术后, 应对患者密切随访

[23-26]

, 了解有无肝转移的发生?

1. 每3~6个月进行1次病史询问?体格检查和肝脏超声检查, 持续2年, 以后每6个月1次直至满5年? 2. 每3~6个月检测1次CEA和CA19-9等适当的肿瘤标记物, 持续2年, 以后每6个月1次直至满5年[27](1a类证据, A级推荐)?

3.II期和III期的结直肠癌患者, 建议每年进行1次胸?腹和盆腔增强CT扫描, 共3~5年[28](1b类证据, A级推荐)?怀疑肝转移的患者应加行MRI检查, PET-CT扫描不作常规推荐?

4.术后1年内应进行电子结肠镜的检查, 若发现异常, 需在1年内复查[29]?否则, 术后第3年复查, 以后每5年1次?如果患者发病年龄小于50岁, 则应适当增加电子结肠镜的检查频度?对于结直肠癌根治术前因

梗阻等原因无法行全结肠镜检查的患者, 应在术后3~6个月内完成首次电子结肠镜检查[29](1a类证据, A级推荐)?

㈣ 结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访

结直肠癌肝转移灶完全切除(R0)术后, 对患者也应进行密切的随访, 了解有无肝转移复发?

1.根据术前肿瘤标记物的升高情况, 建议术后2年内每3个月随访血清CEA和CA19-9等肿瘤标记物, 以后3~5年内每6个月随访1次(1a类证据, A级推荐)?

2.术后2年内每3~6个月进行1次胸?腹和盆腔增强CT扫描, 以后每6~12个月进行1次, 共5年[28](1a类证据, A级推荐)?不推荐常规PET-CT扫描?

3.其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行? ㈤ 结直肠癌及其肝转移的相关基因检测

1.KRAS检测: 推荐在所有结直肠癌肝转移的患者中进行KRAS第2外显子12和13密码子的检测?结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS基因状态大多无差别[30-32](1a类证据, A级推荐)?

2.BRAF检测: 建议在KRAS基因野生型的结直肠癌肝转移患者中进行检测, 作为预后的预测指标

[33-34]

(1b类证据, A级推荐)?

3.UGT1A1检测: UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶, 其基因的多样性会显著影响该酶的活性?非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗, 可能会增加III度以上骨髓抑制以及腹泻的风险? 二?结直肠癌肝转移的预防 ㈠ 结直肠癌原发灶根治性切除术

根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法[35]?也是预防肝转移发生的重要环节?

1. 结肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段?周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜?主要供应血管和淋巴引流区, 具体手术方式依照肿瘤部位不同而异?

2. 直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段?周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结?直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除(total mesorectal excision, TME)原则? 3. 术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结, 应进行术中活检或切除? ㈡ 结直肠癌确诊时无肝转移的新辅助治疗

术前通过新辅助治疗杀灭无法被影像学检测到的微小转移灶, 可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移[36-37]?

1. 中低位直肠癌的新辅助治疗(注: 高位直肠癌, 即肿瘤下缘距肛缘12 cm以上者, 其新辅助治疗参照结肠癌): ⑴ 联合放化疗或放疗: 直肠为腹膜间位器官, 位臵相对固定, 周围空间狭小, 故放疗可作用于肿瘤组织而对周围正常组织损伤较少?建议术前诊断为T3及以上或任何T而淋巴结阳性的直肠癌, 在不伴有出血?梗阻?穿孔以及其他远处转移等情况时应用[38-41]?①联合放化疗: 总剂量45~54 Gy的放疗, 采用常规分割剂量(通常每周5 d, 共5周), 并应用以氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨为主的化疗?放化疗治疗结束后4~8周行直肠癌根治性手术[40, 42](1a类证据, A级推荐)?术前放疗与化疗联合, 能利用各自的优势达到更好的治疗效果[43]?放疗作用于局部使肿瘤降期甚至缓解, 化疗可在术前杀灭―微转移灶‖预防肿瘤远处转移, 还能提高放疗的敏感性?术前放化疗可使TME手术更易实施, 减少远处转移的概率, 取得更佳的预后: 对于II期有局部浸润的直肠癌患者, 可降低T分期, 对于III期患者则不仅可以降低T分期, 更可作用于局部淋巴结, 降低N分期[41, 44-46]?②单纯短程放疗: 也可考虑直肠癌肿瘤部位及淋巴引流区短程(5 d)总剂量25 Gy的放疗[41,

47-49]

?并于放疗后1~7 d行根治性手术?但短程放疗不能降期, 同时还将增加手术操作难度和吻合口瘘的机会,

应予以重视[50](2b类证据, B级推荐)?⑵ 肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗: 术前分期III期, 且不伴有出血?梗阻或穿孔等, 在有条件的单位可考虑应用?5-FU(或5-FU前体药物)并可联合奥沙利铂, 经肝动脉?肿瘤区域动脉分别灌注, 化疗后7~10 d施行根治性切除术?目前的临床试验已取得初步结果, 该方案虽不能明显降期, 但对预防肝转移有一定的帮助, 可在临床研究中予以关注[51]?不作为常规推荐?⑶全身化疗: 术前判断为III期的患者, 如无出血?梗阻或穿孔等情况时也可应用术前化疗[37]?可用的方案有FOLFOX?卡培他滨单药或5-FU/LV, 但目前尚无明确的循证医学证据, 不作为常规推荐?

2. 结肠癌的新辅助治疗: 结直肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据, 不作为常规推荐?对于术前全身化疗?肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗等方法应进一步临床研究? ㈢ 无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗和腹腔化疗

该治疗方案疗效尚缺乏循证医学数据, 不作为常规手段推荐, 临床研究可关注? ㈣ 无转移结直肠癌患者根治术后的辅助治疗

1. 术后辅助化疗对于III期以上结肠癌, T3以上或任何T而淋巴结阳性的直肠癌患者能延长5年无病生存率及总生存率[52-53]?因此, 上述结直肠癌患者在手术治疗后应进行6个月的辅助化疗, 可选择的治疗方案有FOLFOX?CapeOX?5-FU/LV或卡培他滨单药[53-56](1a类证据, A级推荐)?

II期无转移高危因素的患者, 术后辅助化疗在许多临床研究中未见到明显的效果, 故建议接受临床观察和随访[57](1b类证据, A级推荐)?但对于高危 II期患者[T4?组织分化差(MSI-H患者除外)?肿瘤周围淋巴管神经侵犯?肠梗阻?或T3伴有局部穿孔?切缘不确定或阳性?淋巴结活检数量少于12枚]应予以辅助化疗, 方案同III期患者[53, 58](2a类证据, B级推荐)?

2. T3及以上和任何T?淋巴结阳性的中低位直肠癌患者, 如术前没有进行放化疗, 术后辅助放疗能提高3年无病生存率及降低局部复发率[59-60]?但对于能否减少结直肠癌肝转移方面研究有限, 和辅助化疗的结合方式也需更多临床试验验证?术前接受过放疗或联合放化疗的患者, 术后也应接受辅助治疗? 三?多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用

对于肿瘤性疾病, 多学科团队(multidisciplinary team, MDT)治疗模式是特别有效的手段[61-62]?因此, 建议所有结直肠癌肝转移的患者均应进入MDT治疗模式[63](1a类证据, A级推荐)?结直肠癌的MDT以患者为中心, 成员应包括胃肠外科?肝外科?肿瘤内科?放疗科?放射影像科及其他相关专业的医生[64-65]?尽管目前有关MDT的报道仍较少, 但其重要作用已经显现: ⑴更精确的疾病分期[66];⑵较少的治疗混乱和延误[67-68];⑶更个性化的评估体系[69];⑷更好的治疗衔接[70];⑸提高生活质量[71];⑹最佳的临床和生存获益[72-76]?

MDT通过对结直肠癌肝转移的患者进行全面评估, 针对不同的治疗目标, 给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案[65, 77](1a类证据, A级推荐)?

1.组0患者: 其肝转移灶完全可以R0切除, 这类患者的治疗目的就是使其获得治愈?应该围绕手术治疗进行相应的新辅助或(和)辅助治疗, 以降低手术后复发的风险?

2.组1患者: 其肝转移无法切除, 但经过一定的治疗有望转为可以R0切除, 且全身情况能够接受转移灶的切除手术和高强度的治疗?这类患者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积, 应采用最积极的综合治疗?

3.组2患者: 其肝转移灶可能始终无法切除, 同时又快速进展(或有快速进展的风险)和(或)伴有相关症状, 但全身情况允许接受较高强度的治疗?这类患者的治疗目的是尽快缩小瘤体或至少控制疾病进展, 应该采用较为积极的联合治疗?

4.组3患者: 其肝转移可能始终无法切除, 并无症状或快速进展风险, 或伴有严重合并疾病无法进行高强度的治疗?其治疗目的是阻止疾病的进一步进展, 应予维持治疗, 制定低强度?低毒性的治疗方案? 四?结直肠癌肝转移的手术治疗

手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法[78-82]?故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗?部分最初肝转移灶无法切除的患者, 经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗?

㈠ 手术适应证和禁忌证

1.适应证: 是否适合手术切除的标准一直在演变, 但主要应从以下3方面来判断[8, 16, 40, 83-84](2a类证据, B级推荐): ⑴结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除;⑵根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全(R0)切除, 且要求保留足够的肝脏功能, 肝脏残留容积大于或等于30%~50%;⑶患者全身状况允许, 没有不可切除的肝外转移病变?

随着技术的进步, 肝转移灶的大小?数目?部位和分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素?另外, 新近的文献资料已经将切缘不足1 cm[85-88]?可切除的肝门淋巴结转移[89-90]?可切除的肝外转移病灶(包括肺和腹腔)[91-95]等也纳入了适宜手术切除的范畴(4类证据, C级推荐)? 2.禁忌证[8, 40, 83, 96](3a类证据, B级推荐): ⑴结直肠癌原发灶不能取得根治性切除; ⑵出现不能切除的肝外转移;⑶预计术后残余肝脏容积不够;⑷患者全身状况不能耐受手术? ㈡ 结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗

1. 结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除: 在肝转移灶小?且多位于周边或局限于半肝, 肝切除量低于50%, 肝门部淋巴结?腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建议一期同步切除[97-99]?

有研究认为, 一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术患者的并发症和死亡率可能高于二期分阶段手术者[100-104]?能在结肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除, 也是选择一期同步切除的依据之一, 但在两切口内(如直肠和乙状结肠癌)一期同步切除并非不允许, 只是应更为慎重?

急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会, 不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除[105](2c类证据, B级推荐)?

2.结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除: 术前评估不能满足二期同步切除条件的患者, 可以先手术切除结直肠癌原发病灶, 二期分阶段切除肝转移灶, 时机选择在结直肠癌根治术后4~6周;若在肝转移灶手术前进行治疗, 肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行?可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理, 但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶?

二期分阶段或一期同步切除肝转移灶的选择标准仍在不断修订和完善中[100]?二期分阶段切除的弊端在于: ⑴肝脏转移灶可能在原发病灶切除后进展;⑵累积住院时间明显延长, 费用相对高昂;⑶患者必须接受二次手术, 并且在等待肝脏手术时承受较大的心理压力[106]?其优点则在于: ⑴手术风险小于一期同步切除;⑵患者能接受肝脏转移灶切除前的化疗?

目前, 另一种二期分阶段切除模式(先切除肝转移灶, 再切除结直肠原发灶, 故也有称作―颠倒模式‖或Liver First Approach)已引起多方的关注[107-110]?先行切除肝转移灶可以降低肝转移进展和化疗相关肝脏损害的风险[111]?原发灶(主要是直肠癌)则在经过一定的治疗后再予根治性切除?其手术的并发症和死亡率与传统模式的二期分阶段切除相同[112]?术后5年生存率可达38%[113](3b类证据, B级推荐)? ㈢ 结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗

既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发, 肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70%(无肝硬化者), 应予以手术切除肝转移灶, 也可考虑先行新辅助治疗[114](3b类证据, B级推荐)?

诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有两项以上的影像学检查依据, 包括肝脏超声?增强CT及MRI等, 必要时可结合PET-CT扫描以确定病变的范围和有无肝外转移, 从而避免不必要的手术治疗[115]? ㈣ 肝转移灶手术方式的选择[114, 116-118](3b类证据, B级推荐)

1. 肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积大于或等于50%(同时性肝转移)或大于或等于30%(异时性肝转移)?

2. 转移灶的手术切除应符合R0原则, 切缘至少大于1 mm[85, 119-121]?

3. 如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者, 可行规则的半肝切除? 4. 建议肝转移手术时采用术中超声检查, 有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶? ㈤ 肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除

在全身状况和肝脏条件允许的情况下, 对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶, 可进行2次?3次甚至多次的肝转移灶切除?文献报道显示, 其手术并发症和死亡率并不高于第1次肝转移灶的切除, 而且可获得相同的术后生存率[8, 122-124](3b类证据, B级推荐)?

同样, 在患者全身状况允许时, 如果肺[125]和腹腔[126-127]等的肝外转移病灶可完全切除, 也应进行同步或分阶段切除(3b类证据, B级推荐)?

五?可切除结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗

㈠ 新辅助治疗

对可切除的结直肠癌肝转移患者, 可考虑进行新辅助治疗[128-129]?主要基于以下几方面原因: ⑴新辅助化疗提供了―窗口期‖, 观察有无新的无法切除的转移灶的出现, 减少没有必要的手术[130];⑵新辅助治疗可提高R0手术的机会, 增加术后残余肝脏的体积[131-132];⑶新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据, 指导术后化疗方案的选择[133];⑷新辅助化疗的疗效, 可作为患者预后评估的一个指标[134-138];⑸新辅助化疗结合辅助化疗, 可能改善接受治愈性手术患者的预后[139-143]?

然而, 新辅助治疗也有一定的弊端: ⑴ 化疗可能会造成肝脏损伤: 如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变[144-148];与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等[149-151]?这些损害均可能增加肝切除术后的并发症

[146, 151-154][109, 157]

?⑵影像学检查消失的转移灶仍应切除[97, 134, 155-156]?但术者无法在术中给予肝脏转移灶精确定位

?⑶转移灶进展致使无法切除?

(2a类证据, B级推荐), 如全身化疗, 方案包括FOLFOX?FOLFIRI或CapeOX[161-164]?也可联合分子

1. 结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗: 在原发灶无出血?梗阻或穿孔时可考虑应用新辅助治疗

[16, 158-160]

靶向治疗, 但其效果仍有争议[165-169]?且贝伐珠单抗可能会带来肝脏手术中更多的出血和手术后更多的伤口问题[170-172]?故建议手术时机应选择在最后一次使用贝伐珠单抗后6~8周[162, 173-174]?而西妥昔单抗的治疗只在KRAS基因野生型的患者中应用[175-179]?同时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗[180-182]?

为减少化疗对肝脏手术的不利影响, 新辅助化疗原则上不超过6个周期[54, 144, 147, 153, 183] (1a证据, A级推荐)?一般建议2~3个月内完成并进行手术[184]?

2. 结直肠癌根治术后发生的肝转移的新辅助治疗: 原发灶切除术后未接受过化疗的患者, 或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者, 可采用新辅助治疗(方法同上), 时间2~3个月[54, 185](2a证据, B级推荐)?而肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者, 新辅助化疗作用有限, 应考虑直接切除肝转移灶, 继而术后辅助治疗[158](2a类证据, B级推荐)?也可考虑术前联合肝动脉灌注化疗[180-182]? ㈡ 肝转移灶切除术后的辅助治疗

建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗[183-190]?特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的患者, 推荐时间为6个月(1a类证据, A级推荐)?已完成术前化疗患者术后的辅助化疗时间可适当缩短(3b类证据, B级推荐), 也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗[4, 191-193]?

辅助化疗的药物和持续时间目前尚有争议[194-197]?应继续临床研究探讨? 六?不可切除的结直肠癌肝转移的综合治疗

结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗?分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融?无水酒精注射和放射治疗等, 治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估?部分初诊无法切除的肝转移灶, 经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除[79, 169]?其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似[198-199]?此类患者应当采取较为积极的诱导方案, 应用有效的强烈化疗, 并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗?对于肝转移灶始终无法根治性切除的患者, 综合治疗也可明显延长中位生存期, 控制疾病快速进展, 明显改善生存质量[200-203]?因此, 积极的综合治疗对于不可切除结直肠癌肝转移患者的意义重大? ㈠治疗策略

1.结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移: ⑴结直肠癌原发灶存在出血?梗阻或穿孔时, 应先行切除结直肠癌原发病灶, 继而全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗[192, 204-206]), 可联合应用分子靶向治疗[178,

207-208]

(1b类证据, A级推荐)?治疗后每6~8周进行肝脏超声?增强CT或(和)MRI检查予以评估[151]?如果肝转

移灶转变成可切除时, 即予以手术治疗;如果肝转移灶仍不能切除, 则继续进行综合治疗[183, 209]?⑵ 结直肠癌原发灶无出血?梗阻或穿孔时也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶, 继而进一步治疗, 具体方案同上?或者先行全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗), 时间为2~3个月, 并可联用分子靶向治疗[207](1c类证据, B级推荐)?如果转移灶转化成可切除时, 即手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶);如果肝转移灶仍不能切除, 则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶, 术后继续对肝转移灶进行综合治疗?