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原核细胞和真核细胞的细胞分裂方式有很大的不同。原核细胞的分裂方式简单，细胞周期短，在适宜条件下可大量繁殖（如细菌每20分钟就可分裂一次），其分裂方式为一分二或二分裂，习惯上又称无丝分裂或直接分裂。 （二）真核细胞的分裂

真核细胞的分裂较原核细胞复杂的多，根据细胞在分裂过程中所表现的形式不同，大体分为三种类型，无丝分裂，有丝分裂和减数分裂。 1 无丝分裂（amitosis）

又称直接分裂（direct division）因为这种分裂方式是细胞核和细胞质直接分裂。是发现最早的一种细胞分裂方式。早在1841年，R.Remak首先在鸡胚血细胞中观察到这种分裂方式。因为在分裂过程中没有出现纺缍丝和染色体的变化，所以1882年，Flemming提出无丝分裂的概念。

2 有丝分裂（mitosis）

最初称这种分裂方式为核分裂（karyokinesis），因为在分裂过程中出现纺缍丝和染色体等一系列变化，然后才出现细胞的真正分裂，所以又称为间接分裂（indirect division）或有丝分裂。1882年Flemming提出，还由于这种分裂方式是多细胞生物体的体细胞的分裂方式，故又称体细胞分裂。 有丝分裂过程的分析

有丝分裂是一连续的复杂动态过程，为叙述方便，根据形态学上的变化，按这些过程的先后顺序分为前期（前中期）、中期、后期和未期。下面以动物细胞的分裂为例，说明各期特点 胞质分裂（cytokinesis）

除特殊组织细胞外，多数细胞在染色体解旋和核膜形成的同时，便进行细胞体的分裂，或称胞质分裂。但也有胞质分裂与核分裂不同步的。 动物细胞的胞质分裂，是以缢缩和起沟的方式进行的，缢缩的动力推测是由于在细胞质周边有一个微丝组成的“收缩环”，它的紧缩使细胞产生缢束，在缢束处起沟，使细胞一分为二。 植物细胞的胞质分裂，因带有细胞壁的缘故，另具特点。是靠形成细胞板来完成的。

在分裂未期，赤道面处的纺缍丝保留下来，并增加微管数量，向四周扩展，形成桶状结构—成膜体（phragmoplast）。来自内质网和高尔基复合体的含有多糖的小泡移向成膜体，小泡膜融合在一起而成为细胞板（cell plate）。一些充满果胶类物质的小泡，继续向细胞板间添充，形成中胶层及初生壁成分。最后细胞板两层膜和亲体细胞的质膜融合，将细胞一分为二。 3 减数分裂（meiosis）

meiosis是真核细胞中一种特殊类型的细胞分裂，出现在进行有性生殖的生物的生殖细胞中，是1883年Beneden最先阐述的，指通过两个细胞周期使染色体数目减少一半的细胞分裂方式。由于发生在生殖细胞成熟过程中，所以又有成熟分裂（maturation division）之称。 通过减数分裂使亲代与子代之间的染色体数目保持恒定，保证了物种的相对稳定性；另外在减数分裂过程中，发生非同源染色体的重新组合，以及同源染色体间的部分交换，从而使配子的遗传基础多样化，这就为生物的变异及其对环境条件的适应性提供了重要的物质基础。因此，减数分裂是生物有性生殖的基础，是生物遗传、生物进化和生物多样性的重要基础保证。

（1）由mitosisi向meiosis的转变

精原细胞和卵原细胞是进行mitosis的，为什么到了初级性母细胞就改为减数分裂了呢？是什么因素控制调节这种分裂方式的转变的呢？这些问题尚不清楚，推测可能是多因素的综合作用结果，不过根据有些学者初步实验，可以断定这种转变是发生在前减数分裂的G2期。减数分裂前间期的G2期。 （2）减数分裂过程的分析

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第一次减数分裂或减数分裂Ⅰ（first meiotic division，meiosisⅠ）包括：前期Ⅰ、中期Ⅰ、后期Ⅰ、未期Ⅰ和胞质分裂Ⅰ六个阶段。然后，通过一个短暂的间期进入减数分裂Ⅱ。 第二次减数分裂或减数分裂Ⅱ（second meiotic division，meiosisⅡ）包括：前期Ⅱ、中期Ⅱ、后期Ⅱ、未期Ⅱ）

减数分裂Ⅰ有其鲜明特点，主要表现在前期Ⅰ染色体配对和基因重组。减数分裂Ⅱ与一般有丝分裂雷同。

前期Ⅰ根据染色体的形态变化可划分为以下几个时期： 细线期

偶线期（合线期） 粗线期 双线期

4 Meiosis的生物学意义及其与Mitosis之比较 5 影响细胞分裂的因素

能够影响细胞分裂的因素很多，而且极为复杂，目前还没达到对其全面认识的水平，下面仅就已取得的资料作一介绍。

（1）细胞大小（2）抑素（3）cAMP （4）激素 （5）接触抑制（contact inhibition）

第二节 细胞周期的调控

真核细胞周期有两个基本事件：一是S期进行染色体复制，二是M期将复制的染色体分到两个子细胞中去。在这两个基本事件前，均有一段间隙期，即G1期和G2期。在这两个间隙期，细胞进行着复杂的决定过程。在G1晚期，作为一个新周期的开始点，亦即细胞决定启动新一轮自我复制的位点（Start point或restriction Point）受到复杂精细的调控，根据发育需要，或者开始新一轮增殖，或者退出周期分化为特殊功能的细胞或暂时进入G0期，决定要进入分化状态或G0期的细胞，不能越过“Start”或“restriction”位点。而要增殖的细胞必须有生长因子的作用，命令细胞通过“start”位点，启动新一轮自我复制。因此，细胞周期存在着G1/S转换和G2/M转换两个重要的控制点。 一、MPF的发现及其作用

1 染色体超前凝集实验——细胞促分裂因子

2 非洲爪蟾卵细胞质注射实验——促成熟因子（MPF）

1971年，利用非洲爪蟾卵细胞质注射实验，发现在成熟的卵细胞的细胞质中，必然有一种物质可以诱导卵细胞的成熟。他们把这种活性物质称为卵细胞促成熟因子（maturation promoting factor）或细胞促分裂因子（mitosis-promoting factor）或M期促进因子（M phase-promoting factor）,用 MPF表示。 二、p34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系

裂殖酵母的cdc2基因，是第一个被分离出来的cdc基因，它的表达产物是一种相对分子量为34×103的蛋白，被称为p34cdc2。进一步研究发现，p34cdc2具有蛋白激酶活性（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶），可以使多种蛋白质底物磷酸化，因而被称为p34cdc2激酶。在G1/S转换和G2/M转换两个地方都发挥作用（即阻断细胞周期在晚G1期或G2期）。

芽殖酵母的cdc28基因是继cdc2基因之后第二个被分离出来的cdc基因，它的表达产物也是一种相对分子量为34×103的蛋白，被称为p34cdc28。它也是一种蛋白激酶，在G2/M转换过程中起中心调节作用，同时对G1/S转换也是必需的。 后来的实验不断证明，，p34cdc2和MPF是同源物，都具有蛋白激酶活性并促进G2/M转换。 三、周期蛋白

与此同时，另有科学家以无脊椎动物海胆卵为材料进行细胞周期调控的研究。1983年报道，

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通过35S-Met标记示踪，在海胆卵中发现两种特殊蛋白质（分子量约45~60KD），其含量随细胞周期进程变化而变化，一般在细胞间期内积累，在细胞分裂期内消失，在下一个细胞周期又重复这一消长现象。即在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M期结束突然被水解掉，下一轮间期又重新积累合成。把这两种蛋白质命名为细胞周期蛋白（cyclin），简称周期蛋白。揭示cyclin是细胞周期调控者，是诱导细胞进入M期所必需。

进一步的实验又证明，周期蛋白可能参与MPF的功能调节。MPF的生化成分包括两个亚单位，即Cdc2蛋白和周期蛋白。当两者结合后，表现出蛋白激酶活性。Ccd2为催化亚基，周期蛋白为调节亚基。

四、CDK激酶和CDK激酶抑制物 1 CDK激酶

在分离的10多个cdc2相关基因所编码的蛋白质（Cdc2）都含有两个共同特点：一个是它们都含有一段类似的氨基酸序列，另一个是它们都可以与周期蛋白结合，并将周期蛋白作为其调节亚基，进而表现出蛋白激酶活性。因而它们被统称为周期蛋白依赖性蛋白激酶（Cyclin-dependent kinase），简称CDK激酶。所以后来又将cdc基因称为CDK基因。实际上CDK是cdc2（细胞分裂周期基因）等基因编码的蛋白激酶（P34cdc2激酶、P34cdc28激酶等）。

2 CDK激酶抑制物

指细胞内存在的一些对CDK激酶活性起负性调控的蛋白质（Cyclin-dependent kinase inhibitors，CDKIS）。是能与CDKS结合并抑制其活性的一类蛋白质，是CDKS的负调控因子，具有确保细胞周期高度时序性的功能，在细胞周期的负调控过程中扮演重要角色。目前已发现多种。

细胞周期“驱动器”：指推动细胞周期的进程及各个时相间过渡的一组全酶复合物，包括CDKS，CDKIS及CDKS的正调控因子——周期蛋白（cyclin）。

五、细胞周期运转调控

在细胞周期中最主要的事件是遗传信息载体DNA在“DNA复制期”进行复制，DNA复制的起始标志着细胞周期的启动。因此，对DNA复制起始的调控是控制细胞周期的重要环节。 （一）DNA复制起始位置的调控

DNA复制的起始位置通常不是随机的，而是从染色体某一特定位点上开始。这个位点被称为DNA复制起始点（Origin of DNA RepLication），当前最为流行的观点是，DNA复制起始点是通过起始蛋白质结合在特定的DNA顺式序列上形成的。这一模型在原核生物和动物病毒的DNA复制中得到证实，但真核细胞要远比该模型复杂得多。 DNA起始序列（ARS：Autonomously Replication Seguence）；起始蛋白质（ORC：origin Recognition complex）

（二）复制起始位置的选择发生在G1期

G1期早期的CHO细胞核放入爪蟾卵抽提物中进行体外复制，DNA复制起始位置是随机的；G1期中晚期的CHO细胞核放入瓜蟾卵抽提物中复制，其起始位置就与细胞自身体内复制起始位置一致，不再是随机的了。

这表明在真核生物细胞周期的G1期中存在一个DNA定点复制的调控点，这个点被称为“DNA复制起始位置决定点（Origin Decision Point，ODP）。这是继70年代中期发现的第一个哺乳动物细胞周期调控点（限制点，Restriction Point）以来第二个被发现的细胞周期调控点，它把细胞周期调控与DNA复制的起始控制联系了起来。

第十二章 细胞分化与基因表达调控

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教学目的：

1 掌握细胞分化的本质及影响因素 2 了解基因表达调控的种类及机理 教学重点：细胞分化的本质及影响因素 教学难点：转录水平的基因调控

引言 上面我们介绍了细胞分裂的有关问题，较为普遍的细胞分裂方式为有丝分裂和减数分裂，在生物的个体发生中，这两种分裂方式交替发生，以保证生物种族的延续。 第一节 细胞分化

一、细胞分化（ cell differentiation）的概念及特点 概念 简单说细胞分化（cell differentiation）是个体发育过程中细胞之间产生稳定差异的过程。 所以，细胞分化是指同源细胞通过分裂，发生形态、结构与功能特征稳定差异的过程。 二、细胞分化的实质

1 细胞分化是基因选择性表达的结果

在个体发育过程中基因按照一定程序相继活化的现象，称为基因的差次表达（differential expression）或顺序表达（Sequential expression） 。即在同一时间内不是所有的基因都具活性，而是有的有活性，有的无活性，有些细胞是这部分基因有活性，有些细胞则是另外一些基因有活性。

2 组织特异性基因和管家基因

一类是维持细胞最基本生命活动的基因，是所有一切细胞都需具备的，由此译制基本生命活动所必需的结构和功能蛋白。这类基因称“House-keeping gene”，译为“管家基因”，它们与细胞分化关系不大。如编码与细胞分裂、能量代谢、细胞基本建成有关的蛋白质的基因属此类。另一类是译制特异蛋白质的基因，与细胞的基本生存无直接关系，但与细胞分化关系密切，被称为“Luxury gene”，译为奢侈基因。 3 组合调控引发组织特异性基因的表达 三、影响细胞分化的因素 弄清了细胞分化的实质，研究者们便把注意力集中到基因选择表达的控制机理方面。除细胞核与细胞质的相互作用对细胞分化的影响外，包括环境在内的诸多因素均对细胞分化有重要的影响。

（一）细胞的全能性

（二）影响细胞分化的因素 1 胞外信号分子 2 细胞记忆与决定

3 受精卵细胞质的不均一性 4 细胞间的相互作用与位置效应 5 环境对性别决定的影响 6 染色质变化与基因重排 7 细胞核对细胞分化的作用 8 细胞质对细胞分化的作用 四、细胞分化与胚胎发育 第二节 癌细胞（cancer cell）

是生物体内由正常细胞转变成的不受控制地恶性增殖细胞，细胞一旦发生癌变，其生物学属性则发生一系列变化。可认为是不正常的细胞分化过程。 一、主要特征

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二、致癌因素

三、癌基因（Oncogene，onc）与抑癌基因 60年代末发现癌基因的存在。

本世纪初（1908）发现多种病毒可引起肿瘤的发生，称这些病毒为肿瘤病毒或致癌病毒（Oncogenic virus），有DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒，主要的是RNA肿瘤病毒，被称为逆转录病毒（retrovirus）。其中含有病毒癌基因（V-oncogne） RNA肿瘤病毒 ↓侵染 寄主细胞 RNA ↓反转录

cDNA（互补DNA） ↓

DNA双螺旋 ↓

整合到寄主染色体一同复制，

此时称细胞癌基因（C-oncogene）或原癌基因（proto—oncogene）

指存在于细胞中的与V-oncogene相对应的同源序列。原癌基因（细胞癌基因）存在于正常的细胞中，处于被阻遏状态或许还参与细胞正常活动。但是 Proto-oncogene（C-oncogene） ↓致癌因子

oncogene（癌基因） ↓

导致细胞发生癌变

第三节 真核细胞基因表达的调控 一、复制水平上对基因表达的调控

主要包括：染色体消减和失活，以及基因扩增。 意义：基因扩增是一种通过改变基因数量来调节基因表达的方式，以便在短期内产生出某一基因拷贝，以调节基因表达。 二、转录水平上对基因表达的调节

通过某种机制，在一定时间控制mRNA的转录。如果是这样，那么细胞分化的本质就是不同类型的细胞专门活化某种特定的基因，转录形成特定的mRNA的过程。 真核细胞没有象原核细胞那样的操纵子及其紧密连锁的基因，其特点在于既受基因调控的顺式作用元件影响，同时又受反式作用因子的影响，二者的相互作用实现真核转录调控。顺式作用元件（cis-acting elements）。

指与特定蛋白质编码区连锁在一起的对转录起调控作用的DNA序列结构，包括启动子、增强子和近来发现的抑制子（沉寂子silencer）。 ○1启动子（promotor） ○2增强子（enhancer）

反式作用因子（trans-acting factors）

指能直接或间接地识别或结合各顺式调控元件核心序列（8-12bp）上，参与调控靶基因转录效率的一组蛋白质。目前已分离纯化或鉴定的有几百之多，主要包括各种基因调控蛋白。其功能都是通过与特异DNA序列相互作用而实现的，因此反式作用因子必须具备两种能力：一是它们必需识别定位在影响特殊靶基因的增强子、启动子和其它调控元件中的特异性靶序

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