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大环内酯类抗生素的发展和研究近况

作者：姚晓英 张永信

来源：《上海医药》2011年第07期

摘 要 大环内酯类抗生素因疗效好、安全性高，是临床应用广泛的一类抗菌药物，用于感染性疾病治疗已有50多年的历史。随着耐药菌的日趋常见，医药研究人员加快了对各类新抗微生物药物的研发。其中，通过对大环内酯类抗生素的结构修饰，获得了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素，已上市的泰利霉素和正在研发的赛红霉素等均显示出良好的应用前景。本文简要回顾大环内酯类抗生素的发展史，着重介绍酮内酯类抗生素的构效关系及其代表性药物的研究近况。

关键词 大环内酯类抗生素 酮内酯类抗生素 桥酮类抗生素

中图分类号：R978.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)07-0319-04

History and recent progress of macrolides YAO Xiao-ying1，ZHANG Yong-xin2

(1. Shanghai Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508； 2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)

Abstract As one group of the most widely used antimicrobial agents，macrolides have been applied to the treatment of infectious diseases for more than 50 years owing to their good efficacy and high safety. The research and development for all kinds of new antimicrobial drugs have been

accelerated with the rapid increase of drug-resistant pathogenic bacteria. Ketolides the third generation macrolides were obtained by structural modification，in which telithromycin in the market and

cethromycin in research and developmenthave shown good prospects in clinic application. History of macrolide development is briefly reviewed. The structure-function relationship of ketolides，the recent progress of the representatives and the other third generation macrolides are mainly introduced in this article.

Key words macrolides；ketolides；bicyclolides

大环内酯类抗生素是一类具有大环内酯环这一基本化学结构和相似抗菌谱的抗菌药物，可按组成大环内酯环的碳原子数进一步分为14、15和16元环大环内酯类抗生素。该类抗生素是

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快速抑菌剂，通过与核糖核蛋白体的50S亚单位结合而抑制肽酰基转移酶，由此影响核糖核蛋白体的移位过程、阻碍肽链增长、抑制细菌蛋白质的合成，最终起到抑菌作用。大环内酯类抗生素的抗菌谱广，不仅对革兰阳性菌有一定活性，而且对耐青霉素的金黄色葡萄球菌、部分革兰阴性菌、部分厌氧菌以及支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体、螺旋体和立克次体等均有活性，副作用和不良反应比四环素类、氨基糖苷类和多肽类抗生素小，且无β-内酰胺类抗生素样的过敏反应，是临床常用的一类抗生素。 1 发展史

第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952年）、竹桃霉素（oleandomycin, 1960年）、泰乐霉素（tylosin, 1961年）、马立霉素（maridomycin, 1971年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin, 1972年）等。红霉素是第一个14元环大环内酯类抗生素，1952年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显[1]。20年后，16元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。

第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986年）、阿奇霉素（1986年）、罗红霉素（1986年）、罗他霉素（1988年）和地红霉素（1988年）。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛[2]。但第二代大环内酯类抗生素主要是药动学性质得到改善，对耐药菌的抗菌活性仍较弱，不能完全满足临床的新要求。

随着对第一和第二代大环内酯类-林可霉素类-链阳性霉素B类抗生素（macrolide–lincosamide–streptogramin B, MLSB）以及β-内酰胺类抗生素耐药的肺炎链球菌、酿脓链球菌、黏膜炎莫拉菌和流感嗜血杆菌等耐药菌的增多，治疗这些耐药菌所致呼吸道感染变得越来越困难。因此，医药研究人员通过对红霉素及其衍生物进行结构改造，又研发出了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素（ketolides），并正在研发桥酮类抗生素（bicyclolides）和酰内酯类抗生素（acylides）等。这些抗生素因与细菌核蛋白体亚基的结合位点有所改变，故能部分克服细菌的耐药性，不仅对原大环内酯类抗生素敏感菌有效，且还对部分多重耐药菌有活性，目前已成为研究热点。

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2 酮内酯类抗生素

1995年，Roussel-Uclaf公司将红霉素的3位克拉定糖改造成3位酮，由此得到了第一个酮内酯类抗生素——RU 004。该化合物不仅对红霉素敏感的革兰阳性菌有很强的抑菌活性，而且对很多耐红霉素的革兰阳性菌也有较强的活性。鉴于多重耐药（包括耐大环内酯类抗生素）的肺炎链球菌日益盛行，促使人们以RU 004为母体，在保留酮内酯骨架的前体下对其进行结构修饰，从中筛选出许多具高活性的化合物。 2.1 泰利霉素（telithromycin, HMR-3647）

2001年，作为酮内酯类抗生素的代表性药物，泰利霉素首先获准进入临床应用。泰利霉素对肺炎链球菌有效，最低抑菌浓度（MIC）为0.03 mg/L，MIC90为0.16 mg/L。泰利霉素对耐青霉素和红霉素细菌的抗菌作用也很强（对耐青霉素细菌：MIC=0.03 mg/L，MIC90=0.5 mg/L；对耐红霉素细菌：MIC=0.03 mg/L，MIC90=1 mg/L）；对流感嗜血杆菌（MIC=2 mg/L，MIC90=4 mg/L）、黏膜炎莫拉菌（MIC=MIC90=0.12 mg/L）、金黄色葡萄球菌（MIC=MIC90=0.25 mg/L）亦有较高的活性。此外，泰利霉素对副流感嗜血杆菌、酿脓链球菌、衣原体、支原体和军团菌等也有较高的抗菌活性[3]。

泰利霉素的口服生物利用度约为57%，半衰期为9.81 h。在9项合计入选了2 045例患者的Ⅲ期临床试验中，泰利霉素的最常见不良反应是腹泻（11.3%）、恶心（8.1%）、头晕（3.6%）和呕吐（2.8%）[4]。泰利霉素也可引起一定程度的肝毒性反应[5]。据美国《FDA不良反应事件报告系统》统计，2005年1月1日至6月30日，泰利霉素组2 219例患者中有20例（0.9%）发生了肝毒性反应，而使用其它大环内酯类抗生素组20 667例患者中发生肝毒性反应者为98例（0.47%）。泰利霉素肝毒性反应的临床症状主要有腹痛、发热、腹水、黄疸和嗜酸性粒细胞数上升等[6]。泰利霉素在临床上主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染，如社区获得性肺炎、急性上颌窦炎、慢性支气管炎急性加剧、喉炎和扁桃体炎等[3, 7]。 2.2 赛红霉素（cethromycin, ABT-773）

赛红霉素是继泰利霉素之后又一个令人关注的酮内酯类抗生素，2001年已进入Ⅲ期临床试验阶段。Rospide等[8]使用包括赛红霉素和泰利霉素在内的8种抗菌药物对618株革兰阳性菌和97株流感嗜血杆菌进行了药敏比较实验，结果显示赛红霉素对红霉素敏感的金黄色葡萄球菌（MIC90=0.06 mg/L）和凝固酶阴性葡萄球菌（MIC90=0.06 mg/L）有很好的活性。其中，赛红霉素对红霉素敏感葡萄球菌的MIC90较泰利霉素（MIC90=0.25 mg/L）低4倍，对流感嗜血杆菌的活性较泰利霉素高1倍。赛红霉素对肠球菌的活性（MIC90=0.03 mg/L）与泰利