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谈大容量注射剂生产过程灭菌工艺

作者：黄国锋

来源：《中国科技博览》2016年第01期

[摘 要]注射剂是临床治疗中常用的药品，为了保证治疗的效果，减少医疗事故的发生，在注射剂生产的过程中，一定要做好监管工作，保证药品的质量与安全性。尤其是大容量的注射剂，在生产的过程中，需要做好灭菌工作，保证大容量注射剂生产环境的无菌性。灭菌工艺是药品生产中重要的工艺流程，下面笔者对大容量注射剂生产过程的灭菌工艺进行简单的介绍，希望对药品生产单位提供一定借鉴经验，使其在今后的生产过程中，更加重视灭菌环节。 [关键词]大容量注射剂；灭菌工艺；生产；参数

中图分类号：TM58 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）01-0353-01

大容量注射剂是一种通过注射直接进入人体血液循环的药品，为了保证用药的安全性，需要做好大容量注射剂生产过程的灭菌工作，保证药品的质量，避免受到微生物的污染。灭菌是药品生产过程的重要工序，生产厂家一定要保证药品整个生产过程是在无菌的环境下进行的。灭菌工艺是人为干预的最后流程，相关人员需要保证灭菌的均匀性，这样才能保证药品的安全性与稳定性，才能保证药品药效的最大发挥。 1、选择适合的灭菌参数

为了保证药品生产的安全性，生产单位需要确定合理的灭菌参数，保证用药的安全性。在《中国药典》中，对湿热灭菌法的灭菌参数有着一定要求，采用湿热灭菌方法时，灭菌条件为121℃×15min、121℃×30min或116℃×40min，这是有关灭菌温度与时间的参数，可以保证灭菌后药品中的微生物存活率≤10-6，即100万个大容量注射剂中，存货微生物≤1个。这达到了灭菌的相关要求，提高了药品生产厂灭菌生产的工艺水平。

灭菌工艺是衡量药品生产质量的重要指标，大容量注射剂的体积比较大，而且热穿透性小，在灭菌的过程中，采用的是在密闭的容器中通过加压以及水蒸气加热的方式减少细菌，以达到药品生产的要求。灭菌的过程中，还要控制好施加的压力以及灭菌的时间，杀死细菌繁殖体以及芽孢。在实际应用灭菌工艺时，还要结合药物、制剂的实际情况选择适合的灭菌参数，保证药品的质量。有的药物对热不稳定，如果加热的时间过长，会影响药品的稳定性，在灭菌的过程中，既要达到杀死微生物的效果，还要达到保证药品药效的目的，如果灭菌方法选择不当，还可能导致药液存在杂质，会影响药品的纯度。在灭菌的过程中，温度的筛选也很重要，只有做好灭菌工艺的优化工作，才能保证药品的质量达到出厂要求。

在药品生产的过程中，配制溶液时应控制氧含量，灌装是应控制好残氧量，然后在确定灭菌方法。常用的灭菌方法是热压灭菌法，在灭菌的过程中还要做好冷却以及通风处理工作，保

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证溶液可以尽快的散热，并且在通风的环境下保存。如果灭菌后迅速通风，则可以同时采用喷淋降温的方法降低药液的温度，保证药品的稳定性。 2、F0值是灭菌效果的一个可靠参数

F0值是一个在灭菌周期设计和验证中广泛应用的术语。对于热压灭菌，F0值是指灭菌程序所赋予待灭菌物品在121℃下的等效灭菌时间，是标准的灭菌时间，一般不低于8，是反映灭菌可靠性的参数。F0值的计算对于灭菌过程的设计及验证灭菌效果极为有用，根据，F0值是通过物理方法测定被灭菌物的温度并将其代入指数中的T而求得。其将温度与时间对灭菌的效果统一在F0值中，而且更为精确。通常由于包装材料性能及其他因素（①容器的大小、形状、热穿透系数；②灭菌产品溶液的黏度、容器的填充量；③容器在灭菌器中的排布和数量）而使升温速度各异，由于F0值随着产品温度变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别（0.1～1.0℃），都将对F0值产生显著的影响。因此要求测定灭菌物品内的实际温度，并对灭菌工艺和灭菌器进行验证。 3、灭菌效果的验证

为保证灭菌效果，必须对灭菌方法的可靠性进行验证，对于热压灭菌，要求对灭菌器进行空载和满载热分布试验、热穿透试验和生物指示剂挑战试验，灭菌效果可采用蒸汽灭菌生物指示剂进一步确认。注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺，严格执行GMP管理，以此保障良好的无菌生产体系，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险。 3.1空载、满载分布试验

①测试目的：检查腔室内的热分布情况，调查腔室内可能存在的冷点。②测试方法：将16支温度探头均匀分布在腔室各处，按灭菌柜操作程序运行，运行过程中记录仪记录各占点温度，连续运行3次，以检查其重现性。 3.2热穿透试验

①测试目的：在热分布试验的基础上，确定装载中的“最冷点”，并肯定该点在灭菌过程中获得充分的无菌保证值F0>8。②测试方法：按灭菌柜的装载能力及所生产产品的工艺灭菌温度操作，确定最冷点，将最冷点与样品直接接触，观察监控器的温度，所显温度为腔内“最冷点”温度，作为热穿透试验的数据。连续运行3次以检查其重现性。 3.3生物指示剂试验

①生物指示剂系一类特殊的活微生物制品，可用于确认灭菌设备的性能、灭菌程序的验证和生产过程灭菌效果的监控等。②测试目的：根据热分布试验和热穿透试验结果，确定灭菌柜的“最冷点”，用湿热灭菌法的生物指示剂对“最冷点”进行验证，确认灭菌效果达到工艺要求。

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③测试方法：将样品放置灭菌柜的“冷点”进行灭菌，灭菌后的样品无菌过滤，置30～35℃或50～60℃培养48h，观察生物指示剂颜色变化，并与一支未灭菌对照品比较，确定灭菌效果，连续运行3次，以检查其重现性。

另外，虽然无菌检查是灭菌效果验证的一个重要指标，但无菌检查是抽样检查，而微生物污染属非均匀污染，由于抽样的概率问题，无菌保证水平并不能完全以用无菌检查结果反映出来。一般情况下，无菌检查以抽样检查为主，并不能完全保证无菌水平。为此注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺，做好GMP管理工作，这样才能保障无菌生产体系的完整性以及完善性，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险，在生产过程中尽可能的完全灭菌，以此保证大容量注射剂产品的无菌安全。 4、结语

灭菌工艺是药品生产中最后一道工序，选择适合的灭菌工艺，才能保证药品的药效以及安全性。在药品生产的过程中，还要保证生产环境的无菌性。大容量注射剂具有体积大的特点，在经过高温灭菌处理后，药液的温度不容易降低，而有的药品成分对热不稳定，这影响了药品的稳定性。在优化灭菌工艺时，一定要结合药品实际情况，控制压力、温度以及灭菌加热的时间。灭菌的过程还要保证避免对药品造成二次污染，在杀死微生物的同时，不能影响药品的药效。 参考文献

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