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文件名称 培养基模拟灌装验证方案
文件编码 VPGY·01·001·02-2 验 证 方 案 批 准 方案起草 冻干粉针车间
方案审核 生产部 技术部 质量管理部
方案批准 技术副总
签 名 日 期 年 月 日 签 名 日 期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 签 名 日 期 年 月 日 验证小组人员名单
组长 姓名 职务 车间主任 成员 姓名 职务 工艺员 QA QC主任 洗瓶、配剂、灌装段长 冻干、轧盖、目检班段长 部门 冻干粉针车间 质量管理部 质量管理部 冻干粉针车间 冻干粉针车间 部门 冻干粉针车间
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目 录
1 概述 2 再验证目的 3 验证范围
4 验证计划与人员职责 5 验证前确认 6 验证要求 7 验证方法
8 结果分析及评价、建议和验证小结 8.1 结果分析及评价 8.2 建议 8.3 验证小结 9 再验证周期
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1 验证概述
我车间各品种均采用无菌灌装工艺生产，属非最终灭菌制剂，依据GMP规定，我车间每半年进行一次培养基模拟灌装验证，用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向冻干制品容器（低硼硅玻璃管制注射剂瓶）内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程具有达到微生物污染的水平可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性可信限度达到可接受的合格标准的证据。 2 验证目的：
确认在现有生产环境、工艺控制及生产操作条件下是否能有效地防止微生物污染，保证产品的无菌要求。查找可能存在的风险，制定措施整改。 3 验证范围
本验证方案适用于我公司冻干车间无菌灌装工艺验证。 4 验证计划与人员职责
公司成立验证委员会，负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告、发放验证合格证书。验证小组负责该验证项目的验证方案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评价，负责起草验证报告。 4.1 验证计划：验证计划于2010年5月实施验证。 4.2 验证小组人员职责： 4.2.1 组长职责：
组织协调验证人员工作安排，落实工艺验证使用仪器及对设备运行确认和性能确认进行指导，实施再验证。
4.2.2 组员职责：
操作人员：负责验证中的生产操作，对日常监控进行记录。 QA：负责验证过程的取样，对现场进行监控。
工艺员：负责收集验证资料和数据，组织相关人员进行验证。
QC室主任：负责验证过程中检验工作的安排，对检验结果进行分析，开据检验报告。 5 验证前确认
5.1 培养基性能确认：
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生产厂家： 批号： 规格：
培养基灵敏度试验：模拟分装试验采用胰胨大豆肉汤培养基，通过下述试验对培养基的灵敏度进行确认。 5.1.1 培养基的配制
称取胰胨大豆肉汤培养基（TSB）12g，溶解适量注射用水后，加注射用水至400ml。
5.1.2 分装、灭菌
将上述培养基灌装至100支试管中，每支2ml。加塞，置121℃灭菌15min。
5.1.3 接种、培养：
将上述100支灭菌后的试管分为两组，在一组50支试管中接种不大于100CFU/支的枯草芽孢杆菌（ATCC 6633），加塞盖好后，分别在 20~25℃培养14天，然后30~35℃培养14天；另一组50支试管中接种不大于100CFU/支的白色念珠菌（ATCC 10231），加塞盖好后，分别放置20~25℃培养14天，然后在30~35℃下培养14天。
5.1.4 判定：
两组试管中每组至少有50%支以上出现微生物生长现象，则判定该培养基营养试验合格，可用于培养基模拟灌装验证；否则，不可用于培养基模拟灌装验证。
5.1.5 结果：见培养基的灵敏度试验（附件一） 5.2 公用系统确认
5.2.1 内容：检查注射用水系统、空调净化系统、灭菌设备等是否经过的验证确认。 5.2.2 方法：查看验证文件。
5.2.3 结果：见共用系统确认检查表（附件二） 5.3 人员培训
5.3.1 内容：所有参加验证的人员均应接受岗位操作培训及本次验证方案的培训，且考核合格。 5.3.2 方法：检查培训记录。
5.3.3 结果：见验证培训确认检查表（附件三） 6 验证要求
6.1 灌装后的各瓶按本方案规定的条件培养。
6.2 模拟分装试验中使用的西林瓶和胶塞的清洗、灭菌，分装设备的清洗、消毒，与产品接触
的分装设备部件的清洗、灭菌、安装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。
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6.3 所有参加模拟试验的操作人员均应经过GMP、无菌操作、无菌更衣规程技术等相关知识的
培训并经考核合格。
6.4 参加模拟试验的操作人员数及人员构成应严格控制，非规定的验证小组成员严禁在模拟试
验过程中进入模拟试验现场，人员的进入及退出应严格执行标准操作规程，减少不必要的人员进入及退出次数。
6.5 最少灌装量及可接受标准：考虑到车间的实际生产批量及WHO对无菌灌装的要求，本次灌
装总量不少于为20000支。每台灌装机灌装成品数量不少于4750支（两条生产线、四台灌装机），每台灌装机灌装出的培养基分别进行培养。在95%置信水平下，产品允许污染率的概率为0.1%时，阳性污染率≤1瓶。
6.6 本次验证与正常生产相同条件下进行。灌装机灌装速度略低于正常灌装速度，灌装量为
2.0ml/支（可满足与容器内壁充分接触且易于观察微生物的生长情况）。
6.7 验证同时，每台设备更换一名操作人员，模拟苛刻条件同时确保工序生产人员至少参加一
次模拟验证。
6.8 验证同时，随即抽取一台设备进行模拟检修，时间应在30分钟以内。 6.9 验证时模拟停电15分钟后重新启动空调系统。
6.10 模拟灌装时间：可分多次灌装，每台灌装机每灌装1000支停止灌装，但仍继续模拟生产，
空瓶运转，间隔1小时后恢复灌装，确保以生产同样（或大于）的时间完成本次灌装过程。本次验证考虑实际灌装情况，灌装装量为2ml产品时平均每批生产3.5小时，因此该验证灌装持续时间应不少于3.5小时。同时参考《注射用血塞通工艺规程》中规定：“精滤至灌装结束不得超过6小时”本次验证还应考察超6小时后的染菌情况。 6.11 验证批号、规格及验证批量
品 名 胰胨大豆肉汤培养基 胰胨大豆肉汤培养基 胰胨大豆肉汤培养基 7 验证方法
7.1 确定可接受的合格标准：每台灌装机灌装数量为4750支时允许阳性污染数量≤1瓶。 7.2 验证步骤
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规格 2.0ml 2.0ml 2.0ml 验证批号 DP20100501 DP20100502 DP20100503 生产日期 理论产量 20000 20000 20000