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2018年度广东省科学技术奖公示表

（自然科学奖）

项目名称 基于细胞膜模拟技术的药物诱发磷脂沉积风险体外预警模型研究 主要完成单位 暨南大学 1.江正瑾（职称:教授、工作单位：暨南大学、完成单位：暨南大学、主要贡献：负责项目的总体实施，对本项目《重要科学发现点》中所列第1,2,3,4项科学发现做出了创造性贡献，是代表性论文1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的通讯或者第一作者） 2.王启钦（职称：助理研究员、工作单位：暨南大学、完成单位：暨南大学、主要贡献：完成磷脂单体合成和整体柱评估，完成基于磷脂膜整体柱的药物细胞膜作用预测模型的构建及应用研究，对本项目《重要科学发现点》中所列第1,2,3项科学发现做出了创造性贡献，是代表性论文7,8的作者） 主要完成人 3.郭嘉亮（职称：副教授、工作单位：佛山科学技术学院、完成单位：暨南大学、主（职称、完成单要贡献：磷脂单体的合成，完成在“一锅法”策略下的一系列新型聚合物整体材料位、工作单位） 的合成，对本项目《重要科学发现点》中所列第1,4项科学发现做出了创造性贡献，是代表性论文4,6,9的作者） 4.王婷婷（职称：主管药师、工作单位：康臣药业、完成单位：暨南大学、主要贡献：LEKC实验，对本项目《重要科学发现点》中所列第1项科学发现做出了创造性贡献，是代表性论文10的作者） 5.陈维佳（职称：讲师、工作单位：广东省食品药品职业学院、完成单位：暨南大学、主要贡献：QSAR模型研究，对本项目《重要科学发现点》中所列第1项科学发现做出了创造性贡献，是代表性论文7,8,9的作者） 药物诱发磷脂沉积（Drug-induced phospholipidosis, DIPLD）是由药物引发的一种磷脂代谢异常，具体表现在过量的磷脂积聚在肝、肺、肾、脾、大脑等感染组织中。因此在药物研发早期进行DIPLD风险预测，对于候选药物的成药性分析极其重要。目前已报道DIPLD风险预测手段有表面等离子共振法（SPR）和磷脂临界胶束浓度法（CMC），但均需昂贵的仪器设备、操作复杂且需进行一系列浓度的实验，不利推广。而色谱法，特别是人工模拟细胞膜色谱法（ACMC）用于药物DIPLD风险的预测具有操作简单、花费低廉、自动化程度高和易于推广等优点，在新药研发 中具有广泛的应用前景。 本项目首次依据细胞膜中磷脂种类（PC、PE、PS、PA和PG）和组成的差异，创新性地开发了不同种类的单一或混合磷脂膜仿生整体材料，系统考察其磷脂组成成分及含量、脂肪链长度和甘油酯骨架存在与否等关键因素对仿生材料性能的影响，并利用其与药物活性分子之间的疏水、静电、离子交换等关键作用，成功建立了脂质体电动色谱法（LEKC）预测平台和基于混合型磷脂膜整体柱的DIPLD风险预测平台。在此基础上，系统揭示了酸性磷脂与筛选平台有效性之间的相关性。研究了酸性磷脂的种类与含量对筛选平台有效性的影响，发现酸性磷脂能有效提高基于项目简介 - 1 -

LEKC或混合型磷脂膜整体柱的DIPLD预测平台的准确度，并发现酸性磷脂在LEKC中的比例为25%时预测能力和准确度达到最大值，而酸性磷脂在混合型磷脂膜整体柱磷脂中的含量为20%时，其准确度和预测能力最高。同时通过计算机辅助手段等技术或方法，结合本研究的发现，进一步明确了化合物分子立体结构与药物DIPLD风险之间的相关性，发现通常导致DIPLD风险的药物是阳离子两性化合物。此类药物与细胞膜之间的静电相互作用和亲水/疏水相互作用是引发DIPLD的两大主因，从而进一步阐明了DIPLD的诱导机理。除此之外，我们基于磷脂膜仿生整体材料化学组成和结构的特点衍生设计出长链烷烃功能化整体材料用于整体蛋白和小分子药物的分离分析以及两性离子亲水整体材料用于活性多肽药物和极性代谢产物的快速分析，为设计兼具药物-细胞膜作用预测能力和高效色谱分离能力的仿生细胞膜预测平 台奠定了基础。 综上所述，本研究成功构建了两类比当前SPR和CMC更经济、简单有效的以色谱技术为基础的新型DIPLD风险预测平台，并明确了酸性磷脂种类与筛选平台有效性之间的相关性，进一步阐明了DIPLD的诱导机理，从而为新药研发中有关DIPLD 风险的预测提供充足的理论和实践依据。 本研究已发表的10篇代表性论文，他引248次，总引用310次。申请发明专利6项，获授权专利4项。上述磷脂膜仿生预测平台报道发表后，被世界上几个有声望的研究组引用和给予高度评价。如：固定化人工膜（IAM）色谱技术开创者，美国Pidgeon 教授给予了我们技术一系列正面评价和介绍：“There are several publications establishing the usefulness of the IAM MB/PB technology to model in vivo drug distribution, such as the volume of distribution model, unbound volume of distribution model and how they can be used to screen compounds in early drug discovery.” (ADMET and DMPK, 2017, 5, 14-38)。希腊Kakoulidou Anna教授在其研究论文和综述文章中多次引用和正面评价了我们的方法：“A specific IAM monolithic column containing mixed phospholipids for early screening of drug induced phospholipidosis risk has been suggested.” (Expert Opin. Drug Dis., 2017, 12, 885-896)。 论文1：Hydrophilic interaction chromatography using methacrylate-based monolithic capillary column for the separation of polar analytes 论文2：Preparation and application of hydrophilic monolithic columns 论文3：Novel zwitterionic polyphosphorylcholine monolithic column for hydrophilic interaction chromatography 论文4：Preparation of a beta-cyclodextrin functionalized monolith via a novel and simple one-pot approach and application to enantioseparations 论文5：Chromatography approaches for early screening of the phospholipidosis-inducing potential of pharmaceuticals 论文6：A facile and efficient strategy to enhance hydrophilicity of zwitterionic sulfoalkylbetaine type monoliths 论文7：Preparation of a biomimetic polyphosphorylcholine monolithic column for immobilized artificial membrane chromatography 论文8：Preparation and evaluation of a novel monolithic column containing double octadecyl chains for reverse-phase micro high performance liquid chromatography 论文9：A novel mixed phospholipid functionalized monolithic column for early screening of drug induced phospholipidosis risk 代表性论文 专著目录 - 2 -

论文10：Liposome electrokinetic chromatography based in vitro model for early screening of the drug-induced phospholipidosis risk 专利1：一种大尺寸亲水有机聚合物液相整体色谱柱及制备与应用（ZL 2015 1 0155171.6） 专利2：一种仿生磷脂膜整体柱的制备方法与用途（ZL 2012 1 0405785.1） 知识产权名称 专利3：一种亲水性有机聚合物液相整体色谱柱的制备方法与应用（ZL 2012 1 0405898.1） 专利4: 一步法制备环糊精有机聚合物毛细管整体柱的方法及应用 （ZL 2012 1 0405759.9） 所建立的DIPLD风险预测平台，正在服务于广州博研医药信息科技有限公司，用于抗流感药物或活性化合物诱发PLD风险的高通量评估，缩短了药物发现的时间和周期，减少了传统细胞或动物筛选体系的使用率，降低研发成本超过150多万。所建立的PIPLD风险预测平台，正在服务于深圳微芯生物科技有限责任公司，用于抗癌药物或候选活性化合物与细胞膜作用、药物诱发磷脂沉积风险和药物血脑屏障等评估研究，极大提高了候选活性化合物筛选效率，减少了动物实验的需求，缩短了药物研发周期，降低各类测试成本达到150万。所建立的PIPLD风险预测平台，正在服务于广州喜鹊医药有限公司，开发了能用于高通量评估心血管疾病药物或先导化合物血脑屏障透过能力的预测模型，提升了心血管疾病新药的开发效率，减少了传统细胞或动物筛选体系的使用率，降低研发成本超过120多万。 推广应用情况 - 3 -