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药剂学思考题

一、问答题

1、药物制剂稳定性一般包括哪几个方面？

物理、化学、生物学、药效学、毒理学稳定性。

①化学方面：指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。

②物理方面：混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。

③生物学方面：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。

2、简要说明零级、一级、伪一级及二级反应的特征

①零级反应：零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。

②一级反应：反应速度与反应药物的浓度成正比，较常见。

③伪一级反应：一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的反应。

④二级反应：反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应。

3、掌握零级、一级反应速率方程的积分式，速率常数、t1/2、t0.9表达式、特征和计算。

①零级反应：积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0t。

Co：t=0时反应物浓度；C：t时反应物的浓度；ko：零级速率常数，单位为mol.L-1s-1。特征：C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。

②一级反应：积分式为 lgC= ?kt/2.303+ lgCo或C=Coe-kt。

特征：以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。反应速度与反应药物的浓度成正比。

③通常将反应物消耗一半所需的时间称为半衰期（half life）,记作t1/2

对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9

t1?20.693kt0.9?0.1054k

4、掌握Arrhenius公式及其计算

k?Ae?E/RT式中, A：频率因子；E：为活化能；R：为气体常数。 上式取对数形式为：

lg k= ? + lgA

2.303RTE

5、药物稳定性预测，即化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算

①提供实验数据，必须掌握根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线，直线斜率=-E/（2.303R）,由此计算出活化能E。将直线外推至室温，可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 ②若测定不同温度下不同时间药物的浓度变化，以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温

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度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

6、酯类药物OH—催化水解的简要机理是

碱性溶液中，酯分子中的氧负电性大于碳，酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。

7、影响药物制剂分解的主要因素有哪些？

①处方因素：PH值、广义的酸碱摧化、溶剂、离子强度、表面活性剂等。 ②外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、温度、水分、包装材料。

8、药物制剂稳定化的方法

①改进药物制剂或生产工艺

②制成难溶性盐 ③制成复合物 ④制成前体药物

9、药物微粒分散系一般包括哪些药物剂型？

微乳剂、脂质体、毫微囊、纳米球等

10、药物微粒分散系作为给药系统有何特点

具有一定的选择性、缓释延效性、减小毒副作用等特点，成为靶向制剂研究的重要部分。

11、微粒分散体系在药剂学中有何意义？

①粒径小，可提高药物的溶解速率及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度。

②有利于药物微利的分散性和稳定性

③微粒在体内分散具有一定的选择性

④具有一定的缓释作用，减少剂量和降低副作用 ⑤改善药物在体内外的稳定性

12、影响微粒中药物渗漏的因素有

①药物的性质，如果药物与双分子膜紧密结合，则不易渗漏。 ②分子的大小及其极性大小，小的易通过双分子膜，渗漏快。

③双分子膜的流动性，小则渗漏速度慢（如在双分子膜中加入胆固醇）。 ④Ca2+离子可使膜的粘性增大，流动性减小，亦可降低渗漏速度；

⑤在双分子膜中加入吐温-80可显著地增加药物的渗漏速度；

⑥磷脂分子上脂肪酸的不饱和度。越大，膜流动性越大，药物渗漏速度越快；

⑦血液中的高密度脂蛋白(HDL)、血红蛋白、磷脂酶等都能破坏双分子膜，使药物渗漏速度增加，在药物制剂配伍使用时应当注意的。

13、若药物的渗漏速度在初期阶段符合一级反应动力学。试写出渗漏速度方程（积分式），并说明速度方程中各参数的意义。

药物制剂在某时间t渗漏量为Qt，药物制剂完全没渗漏所包裹的量Q0，渗漏速度常数kR，其渗漏速度方程为：

ln(Q0-Qt)=-kRt+lnQ0 Qt=Q0 [1-exp(-kRt)]

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以ln(Q0-Qt)对t作图成直线，由直线斜率可求得渗漏速度常数kR。这样可以计算任意时间t的渗漏药物量Qt。

14、微粒分散药物制剂的稳定性应当包括哪些方面

①药物制剂的化学稳定性(如主药与辅料的化学稳定性等)；

②药物制剂的物理稳定性(如微粒粒径变化、絮凝、聚结、乳析、分层等)； ③生物活性稳定性(如药理生物活性、过敏性、溶血等)； ④疗效稳定性(如疗效是否随贮存而变化等)；

⑤毒性稳定性(如急毒、慢毒是否随放置变化等)。

15、微粒分散系的物理稳定性

可以用热力学稳定性、动力稳定性、聚集稳定性来表征。

①热力学稳定性：微粒分散系是热力学不稳定体系，具有巨大表面的开放体系。 ②动力稳定性：微粒有Brown运动。

③聚集稳定性：是指体系的分散度是否随时间变化而言的，如微小粒子聚集形成新的大粒子并且不再分散，则体系粒子数目减少，分散度降低，聚集稳定性差。若微小粒子长期地不聚集，则聚集稳定性高。聚集稳定性的高低取决于微粒分散系的电学性质。微粒表面具有扩散双电层，使微粒表面带有同种电荷，在一定条件下因相互排斥而稳定。双电层厚度越大，相互排斥力就越大，微粒就越稳定。电解质对双电层的厚度影响最大。

16、简述DLVO理论要点

①微粒间的相互作用

微粒间存在的作用力主要是：（1）范德华引力；（2）静电斥力；此外还有短距离斥力、空间力和溶剂化力等。

②微粒间的势能曲线（总相互作用能）

微粒间的势能为吸引势能与相斥势能之和，令总势能为V，两球形粒子面之间距离为H，微粒子间的斥力势能VR，两粒子间的引力势能VA。

则 V = VA +VR 如果微粒均为球形，以V对H作图得到势能曲线：

如图所示，VA只在很短距离内起作用，V R的作用距离稍远些。当粒子逐渐接近时，首先起作用的是相斥势能，如果粒子能克服V R并作进一步靠拢，直到某一距离时VA才起作用，随后粒子愈接近，VA的影响愈显著。势能曲线形状决定于VA 与V R的相对大小。 V(1)是斥力大于引力的势能曲线，有一最高点，叫做斥力势垒，只有粒子的动能超过这一点时才能聚沉，所以势垒的高低往往标志着微粒分散系稳定性的大小。

V(2)曲线上没有势垒，表示在任何距离下斥力都不能克服粒子之间的引力，因此会相互聚集，最终产生沉淀。

③DLVO理论可以定量说明电解质使溶胶发生聚沉的价数规则，但对高分子聚合物和非离子型表面活性剂的稳定作用不能解释。

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17、表面活性剂的类型：

①阳离子：新洁尔灭

②阴离子：肥皂类、硫酸化物、磺酸化物

③两性离子：碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。

④非离子型：脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦（司盘、Span ）、聚山梨酯（吐温、Tween)、 聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrij）、聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、Brij）、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxamer）

18、表面活性剂的结构特点：

同时具有极性的亲水基和非极性亲油基，且分别处于分子两端，造成分子不对称性，具有两亲性。

19、简要说明表面活性剂的生物学性质

①对药物吸收的影响

可能增进药物的吸收也可能降低药物的吸收，取决于多种因素的影响。能溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收.

②与蛋白质的作用

蛋白质分子结构中氨基酸的羧基在碱性条件下发生解离而带有负电荷，在酸性条件下则结构中的氨基或胍基发生解离而带有正电荷。因此在两种不同带电情况下，分别与阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂发生电性结合。

此外，表面活性剂还可能破坏蛋白质二维结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏，最终使蛋白质发生变性。 ③毒性

阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性最小。两性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。阳离子及阴离子表面活性剂不仅毒性较大，而且还有较强的溶血作用。

④刺激性

虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或粘膜损害。

20、溶质的溶解能力与哪些因素有关

主要是溶质与溶剂间的相互作用力大小有关。

溶质与溶剂的相互作用主要表现在：溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等。

21、简要说明影响药物溶解度的因素

①药物溶解度与分子结构

结构相似物质易互溶。药物分子间的作用力＞药物分子与溶剂分子间作用力，则药物溶解度小；反之，溶解度大。药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。

②药物分子的溶剂化作用与水合作用

药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子

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半径增大而降低，溶解度按水合物＜无水物＜溶剂化物的顺序排列

③药物的多晶型与粒子的大小

(1) 多晶型影响：同一化学结构的药物，由于结晶条件不同，形成不同的晶型，产

生多晶型。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。无定型为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶型大，吸收也快。 假多晶型药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。结晶结构的改变影响晶格使溶剂化物与非溶剂化物物理性质不同，在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物＜无水物＜溶剂化物的顺序排列。

(2) 粒子大小的影响：对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对难溶性药物的溶解度，当粒子大小在r=0.1nm~100nm时与粒子大小有关，但粒子半径大于2000nm时对溶解度无影响。

④温度的影响

温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs>0，还是放热ΔHs<0。当ΔHs>0时溶解度随温度升高而升高；如果ΔHs<0时溶解度随温度升高而降低。

⑤pH与同离子效应

(1) pH影响：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受pH

影响很大。

(2) 同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。另还与离子强度、温度及水性介质的组成有关。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。

⑥混合溶剂的影响

许多液体制剂以水为溶剂，但对不溶或难溶于水的药物，在水中加入一种或几种与水互溶的其它溶剂而组成混合溶剂时，可使药物溶解，将这种混合溶剂称潜溶剂。

选用溶剂时，无论采用何种给药途径，必须考虑其毒性。如果是注射给药还要考虑生理活性、刺激性、溶血、降压、过敏等。油溶性药物，也有用油类混合溶剂。

常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。例如0.5％氢化可的松注射液以水-乙醇为溶剂；盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液等，则都以水-丙二醇为溶剂。

潜溶剂提高药物溶解度是因为两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加对非解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂其介电常数一般为25~80

⑦填加物的影响

(1) 加入助溶剂：助溶或助溶剂指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物，与药物形成的络合物。

常用的助溶剂可分为两大类：有机酸及其钠盐；酰胺类化合物。

(2) 加入增溶剂：增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解

度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。

表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成“胶团”的结果。由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。

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