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量子化学在药物设计中的应用

量子化学在药物设计中的应用 量子化学 发展史 量子化学的重要性 §1 量子化学基础 一、 薛定谔方程 二、分子轨道理论 分子轨道理论简介 2、单电子波函数的近似 3、分子轨道由原子轨道线性组合而成 §3、 从头算 基组 basis set 常见的基组定义用一些符号表示，极小基组 minimal basis set 是Slater型轨道 Slater type orbitals, STO ，每个占据轨道只用一个指数项表示，其形式是STO-nG，n为表示每个原子轨道的Gaussian函数个数，适当表示Slater轨道至少要有3个Gaussian函数，随着n的增加，计算量也在增加。 为了回避从头计算方法的复杂运算，发展了若干种近似性更大的分子轨道理论计算方法。在物理模型上，它们都引入可调参数，体系基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用经验或半经验参数代替分子积分，统称为半经验 semi-empirical method 分子轨道法。 ZINDO/1 ZINDO/1将INDO扩展到过渡金属，用于计算含过渡金属分子的能量与几何优化 ZINDO/S ZINDO/S可用于预测紫外可见光谱，不适用于计算几何优化和分子动力学。 §6、 QM/MM方法 二、 量子化学参数与结构－活性关系 当分子间以形成电荷迁移络合物方式相互作用时，HOMO能可作为分子给电子能力的量度，而LUMO能则可作为分子接受电子能力的量度，即电子从给体的HOMO迁移到受体的LUMO。一般情况下，除库仑作用外，带正电的酶或受体，主要提供LUMO与配体或药物的HOMO作用；而带负电的酶或受体用其HOMO与配体或药物的LUMO作用 如胆碱酯酶 应用实例之一：喹诺酮类化合物的定量结构－抗菌活性关系 5、量化参数在定量构效关系研究中的优势及局限性 §2 量子化学软件及资源简介 ADF软件 ADF可以进行单点计算、几何优化、寻找过渡态、计算力常数和热化学性质、跟踪反应路径、研究电子结构、通过比较离子的激发态和基态而获得激发能。 新

版本的ADF包括了含时密度泛函理论，基组库中包含了1～118号所有元素，而且对常见元素有不同大小的基组，从最小的到高质量的。 DF软件在材料科学和生命科学均有应用，但更侧重于前者，尤其在重元素化学、无机化学、催化领域非常流行。最新版的ADF加入了QM/MM方法，可用于生物大分子体系的研究。 二、 量子化学资源 International Journal of Quantum chemistry Journal of molecular modeling Journal of physical chemistry Journal of chemical theory and computation （美国化学会2005年推出） Journal of molecular structure Theochem Reviews in Computational Chemistry （丛书） Journal of theoretical and computational chemistry Theoretical chemical accounts Journal of computational chemistry Gaussian公司的官方网站 国际上著名的计算化学列表网站，开通较早，内有大量关于计算化学的邮件列表。 北京大学化学系开设的量化计算论坛。 厦门大学化学系开设的量化计算论坛 国内著名的量子化学论坛 国内著名的量子化学论坛 几十年来，量子化学发展非常迅速，刚开始只是个别的一些工作，目前已成为物理化学的主要内容之一。不仅如此，量子化学已深入到化学的各个领域，并作为一个强有力的工具广泛应用于物理学、生物学、药学、大气科学、环境科学、材料科学等诸多学科领域。可以毫不夸张地说，只要一个科学领域有从原子或分子层次进行认知的需要，量子化学都有它的用武之地。随着量子化学理论及方法的不断完善，量子化学计算软件用户界面的不断改进以及计算机性能的提高，量子化学将不再是理论化学家的专有工具，而是广大实验科学家包括药物化学家的必备工具之一。 分裂价基来考虑，即对内层轨道用一个Slater轨道来拟合原子轨道，价轨道则用2个Slater轨道来拟合。其中一个Slater轨道称为内轨，另一个称为外轨。 由于量子化学从头计算方法耗时，需要大的内存和磁盘空间。虽然随着计算机性能的提升，所能处理的体系越来越大，但还是远无法与计算量正比于电子数的四次方相比。因此从头算目前还只能处理相对简单的分子。为了使量子化学方法能处理更大的体

系，人们尝试多种办法来减少计算量。半经验量子化学计算方法即是在这一背景下产生的。由于很多药物分子通常具有较大的分子量，而且药物分子设计中往往要对一系列的体系进行处理，因此半经验量子化学计算仍是该领域一种广泛应用的方法。 AM1对MNDO中的核－核排斥函数（CRF）进行了修正 从整体和大量研究看，两者互有优势，并不存在其中一种方法明显优于另一种。从文献统计看，AM1方法似乎更常用些。由于方法中采用高级别的从头计算结果来拟合参数和实验值，因此这两种方法得到的计算结果可与一些从头计算结果相媲美。 MNDO特点 MNDO方法计算了一系列有机化合物，平衡几何构型（包括键角、键长、两面角）、生成热、第一电离势、偶极矩等都取得显著的成功，与实验结果符合得很好 MINDO3 MINDO3是将INDO许多相互作用的计算用参数代替，主要用于有机大分子，特别适用于含硫化合物 （四）AM1法 由于MNDO在一些计算中有明显的局限性，1985年Dewar提出另一种基于NDDO的方法AM1（Austin Model 1）法。AM1对MNDO中的核－核排斥函数（CRF）进行了修正 用于含有第一周期和第二周期元素的有机分子，不适用于过渡金属。计算同时含有氮和氧的分子结果好于MNDO AM1中采用了大量的实验数据来进行参量化，因此与MNDO相比计算结果有显著的改进，主要表现为： 1）AM1在氢键处理上，明显优于MNDO。 2）AM1对于反应活化能垒的计算显著好于MNDO。 3）对高价磷化合物，AM1的计算与MNDO相比有一定的改进。 一般AM1计算出的生成热值较用MNDO方法的计算值误差低约41％。 （五）PM3法 MNDO－PM3法（简称PM3, Parametric Method 3） Stewart在1989年提出的一种基于MNDO模型的新参量化方法。 PM3法与AM1法相比有一定的改进，表现在 （1）PM3计算出的生成热误差要小于AM1方法； （2）PM3在处理高价态化合物上优于AM1。 AM1和PM3法是目前应用最广泛的两种半经验量化计算方法 缺点：是计算产生的误差随意性大，使得结构差异很大的体系依据半经验计算的结果来进行性质比较时，往往可靠性不高。 优点：量子化学半经验计算的优点是计算速度快、计算所需的磁盘空间和计算机