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碘对比剂血管造影应用相关不良反应 中国专家共识

陈韵岱 陈纪言 傅国胜 杜志民 方全 崔连群 李浪 黎辉 王建安 王海昌 万征 徐亚伟 霍勇 葛均波 代表《碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》专家组 【关键词】 碘对比剂 ；不良反应 【中图分类号】 R541.4 几乎所有的药物在发挥其功效的同时都会引 发一定程度的不良反应。即便在正常用法、用量情 况下，也有可能出现有害的或与用药目的无关的反 应，严重者甚至可危及生命。按照 WHO 国际药物 监测合作中心的规定，将正常剂量的药物用于预防、 诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的有害和与 用药目的无关的反应称为药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）。随着碘对比剂在心血管病诊 疗中应用的不断增多，碘对比剂引起的不良反应及 其危险性已备受关注。专家组参考国内外文献和经 多次讨论，制定了这一版《碘对比剂血管造影应用 相关不良反应中国专家共识》，为临床医师更有效、 更安全地使用碘对比剂提供指导建议。 一、碘对比剂及其在心血管领域的应用 （一）碘对比剂的发展历史和分类 以医学成像为目的，将某种特定物质引入人 体内，以改变机体局部组织的影像对比度，这种 物质被称为“对比剂（contrast media）”[1]。碘对 比剂是 X 线对比剂中最常用的一种，也是在 X 线 下心血管显影的基本诊断用药物。目前用于心血 管系统 CT 和数字减影血管造影检查的碘对比剂均 为水溶性有机碘对比剂。 碘对比剂通常有三种分类方法 ：（1）按照在 溶液中是否电离出离子分为 ：离子型和非离子型 对比剂 ；（2）按照渗透压分为 ：高渗、低渗和等 渗对比剂 ；（3）按照化学结构分为 ：单体和二聚 体型对比剂。 碘对比剂自研发以来，经历了从离子型到非 离子型、从高渗到低渗直至等渗的发展过程 ：（1） 高渗对比剂为离子型单体，其渗透压高达血浆渗 透压的 5 ～ 7 倍 ；由于不良反应相对较多，目前 已很少使用。（2）低渗对比剂是由于其相对于离 子型高渗对比剂（如泛影葡胺）渗透压明显降低 而命名，包括非离子型单体和离子型二聚体两种 对比剂剂型，其渗透压约为血浆渗透压的2倍。（3） 在低渗对比剂之后进一步降低渗透压研发出了等 渗对比剂，等渗对比剂为非离子型二聚体，其渗 透压与血浆渗透压相等。 目前常用的碘对比剂以低渗或等渗对比剂为 主 [1]，具体分类（按单体至二聚体类别排序）见表1。 （二）碘对比剂在心血管领域的应用 碘对比剂可通过血管途径（动脉或静脉）经 外周直接注入或经导管注入，注射后随着血液循 环迅速在体内分布。由于碘对比剂对 X 线的吸收 衰减能力强，注射后能使心血管系统与周围组织 之间形成良好的影像对比度，清晰地显示心血管 系统的解剖结构及部分功能。随着接受心血管介· 342 · 中国介入心脏病学杂志2014年6月第22卷第6 期 Chin J Intervent Cardiol, June 2014, Vol 22, No.6 表1 国内上市的常用含碘对比剂明细[2] 通用名 商品名 类别 分子量 浓度（mg/ml） 渗透压（mOsm/kg H2O） 黏度（mPa·s/37℃） 碘普罗胺 优维显? 非离子低渗单体 791 300 370 590 774 4.7 10.0 碘海醇 欧乃派克? 非离子低渗单体 821 300 350 672 844 6.3 10.4 碘帕醇 碘比乐? 非离子低渗单体 777 300 370 616 796 4.7 9.4 碘佛醇 安射力? 非离子低渗单体 807 320 350 702 792 5.8 9.0 碘克酸 海赛显? 离子低渗二聚体 1270 320 600 7.5 碘克沙醇 威视派克? 非离子等渗二聚体 1550 320 290 11.8 入诊疗的患者逐年增多，碘对比剂已经成为心血 管领域一个不可缺少的药物。 二、碘对比剂ADR分类 （一）按照发生机制分类 碘对比剂不良反应按照发生机制分为 ：（1） 特异性 / 过敏样反应（非剂量依赖性）：这类不良 反应与碘对比剂剂量、注入方式和速度无关，其 临床表现通常与一种药物或其他过敏原的过敏性反 应相同，但是在多数发生反应的患者中无法识别出 抗原 - 抗体反应，因此被归类为过敏样或

特异性反 应 ；（2）非特异性 / 类生理反应（剂量依赖性）： 类生理反应不同于过敏样反应，是机体对对比剂的 一种生理性应答。这类不良反应与碘对比剂的剂量、 注入方式、速度和理化性质相关，一般表现为对比 剂对器官或系统所产生的反应，最常累及的器官或 系统为肾、心血管系统、神经系统 [3]。 （二）按照严重程度分类 碘对比剂不良反应按照严重程度分为轻度、 中度和重度不良反应 [2]。（1）轻度 ：体征和症状 具有自限性且无进展依据 ；（2）中度 ：体征和症 状更明显；（3）重度：体征和症状通常会危及生命。 （三）按照发生时间分类 碘对比剂不良反应按照发生时间分为 ：（1） 急性不良反应 ：发生在对比剂注射后 1 h 内 ；（2） 迟发性不良反应 ：发生在对比剂注射后1 h至1周 内；（3）晚发性不良反应：发生在对比剂注射1周后。 急性不良反应可表现为所有严重程度的不良 反应，迟发性和晚发性不良反应以轻、中度不良 反应为主，但也有发生对比剂诱导的急性肾损伤、 碘源性甲状腺功能亢进（甲亢）和严重过敏样反 应的风险 [4]。 三、减少碘对比剂ADR的一般原则 （一）患者选择和准备策略 1．严格适应证，排除禁忌证 ：根据不同碘对 比剂产品说明书中的适应证和禁忌证合理使用各 种碘对比剂。有明显甲状腺功能亢进的患者禁用。 2．ADR 发生的风险评估 ：在使用碘对比剂 前应注意收集患者的危险因素，对其进行危险分 层，评估其风险 / 获益。 （1）对于既往发生过碘对比剂中、重度过敏 样反应的患者，或具有需要治疗的过敏史的患者， 其发生过敏反应的危险性增加，需进行特别谨慎 的风险 / 获益评估。 （2）碘对比剂可引起急性肾损伤，术前应对 患者进行相关风险评估。 （3）一些药物的使用可能增加碘对比剂不良 反应发生的风险，如精神安定及抗抑郁药、白介 素 -2 ；β 受体阻滞剂能够降低对比剂不良反应的阈 值，增大反应强度，同时也能降低肾上腺素治疗 过敏样反应时的应答性 [5] ；正在接受二甲双胍治 疗的患者，使用碘对比剂后可能引起肾功能受损 或使已有的肾损伤加重，可能导致药物蓄积引起 乳酸性酸中毒。 （4）甲亢的患者使用碘对比剂后可能引起甲 亢加重甚至甲状腺危象，此类患者应进行谨慎的 风险 / 获益评估，必要时需要咨询内分泌专科医师。 3．知情同意，安抚患者，减轻其焦虑紧张 ： 由于碘对比剂过敏样不良反应的不可预测性和诊 断用药的特殊性，建议在使用碘对比剂前与患者 及其家属或监护人签署“使用含碘对比剂患者告 知并知情同意书”并囊括在“手术告知并知情同 意书”中 [1]，告知对比剂使用的适应证、禁忌证、 可能发生的不良反应和注意事项，并耐心解答患 者及家属的疑问，消除其疑虑，缓解其紧张焦虑， 这样有利于减少不良反应的发生 [2]。 4．根据患者个体情况进行充分的水化，有利 于减少碘对比剂对患者肾的损伤。 5．高危患者可考虑预防用药。中国介入心脏病学杂志2014年6月第22卷第6 期 Chin J Intervent Cardiol, June 2014, Vol 22, No.6 · 343 · （二）碘对比剂选择 根据多项研究结果及国际指南推荐 [3,6-11]，推 荐患者使用非离子型低渗或等渗碘对比剂，不推 荐使用离子型高渗对比剂。 （三）碘对比剂预处理 使用碘对比剂之前，建议将对比剂加热到 37℃，并放置在恒温箱中。因为在 37℃时，碘对 比剂的黏度随着温度升高而降低，这样不仅便于对 比剂注射，同时可以提高患者的局部耐受性。除此 之外，碘对比剂的储存也必须符合产品说明书要求。 （四）碘对比剂过敏试验 原则上不推荐进行碘对比剂过敏试验。因为 碘对比剂过敏试验没有预测过敏样不良反应发生 的价值（过敏试验结果呈阴性的患者也可能发生 过敏样反应甚至严重过敏样反应，相反，结果呈 阳性的患者也不一定会发生过敏样反应），甚至其 本身也可以导致严重的不良反应发生 [1,2,12]。《中华 人民共和国药典临床用药须知》从 2005 版开始已 将碘对比剂过敏试验相关内容删除 ；不同碘对比 剂是否需要进行过敏试验请参照各自产品说明书。 （五）碘对比剂限量 应在满足成像 / 诊断的前提下，使用最小剂 量的碘对比剂。

非特异性不良反应的发生和碘对 比剂的用量相关，因此，减少碘对比剂的用量 可以在一定程度上避免此类不良反应的发生 [13] ： （1）行冠状动脉造影术时，根据病情需要，在保 证造影质量和手术操作的前提下，尽量采取合适 的投照体位以减少每次推注量，进而减少总的碘 对比剂用量 ；此外，还应避免短时间内大量快速 和连续推注碘对比剂。（2）对慢性闭塞或复杂多 支血管病变，进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI） 时应尽量避免重复和不必要的操作来减少碘对比 剂推注次数和用量，并可以考虑分次进行手术。 （3）对于低风险患者，其对比剂总量最好控制在 300 ～ 400 ml 以内。（4）对于慢性肾病 / 肾功能 不全患者，行冠状动脉造影和 PCI 手术时应更加严 格控制碘对比剂的剂量 , 从而降低对比剂肾病的发 生风险 ；2011《ACCF/AHA/SCAI 的 PCI 治疗指南》 指出，在肌酐清除率＜60 ml/min的慢性肾病患者中， 碘对比剂的使用剂量应该最小化（Class I，B）[8]。（5） 碘对比剂的最大使用剂量可参考 Cigarroa 计算公 式 [14]：［5ml× 体重（kg）/血清肌酐(mg/dl）］（不 超 过 300 ml）；或 者 根 据 2011《ACCF/AHAUA/ NSTEMI 治疗指南》的建议通过肌酐清除率计算 对比剂最大使用剂量（3.7倍肌酐清除率）[7]。 四、主要碘对比剂的ADR及处理 （一）对比剂诱导的急性肾损伤 1．发生率和对患者预后的影响 碘对比剂的使用可以引起急性肾损伤（contrast induced acute kidney injury，CIAKI），特别是肾功 能受损患者，具有内皮功能不全的患者，糖尿病患 者和没有充分水化的患者发生风险升高 [12]。CIAKI 一般定义为除外其他因素，对比剂使用后血肌酸酐 水平与基线相比升高 25% 或 0.5 mg/dl。CIAKI 在 一般人群中的发生率较低，为 0.6％～ 2.3％。但在 具有危险因素的患者中，CIAKI 的发生率会显著 升高，例如在肾小球滤过率（GFR）＜ 45 ml/min 的人群中经静脉使用后 CIAKI 的发生率可高达 5％～ 20％ [3]。随着诊断性和治疗性程序的不断增 加，CIAKI 已成为医源性 AKI 的第三大原因[15-16]。 CIAKI 在大多数患者中只是一过性的损伤，但是， CIAKI 也可能引起严重的后果 ：发生 CIAKI 的患 者发生院内并发症包括死亡的概率升高，并且容 易引起远期肾功能不全[15]。 2．可能的机制 CIAKI 虽然具有重要的临床意义，但是其发 生机制目前仍未被完全阐明。CIAKI 的潜在机制 包括直接细胞毒性的作用，自分泌和旁分泌因子 干扰了肾血流动力学，流变学特性改变影响了肾 血流动力学和肾小管动力学，以及局部组织缺氧。 其中，肾髓质的缺氧是 CIAKI 发生的关键机制。 虽然这些机制共同作用导致了 CIAKI 的发生，但 是各种机制的重要性随着使用的对比剂、患者存 在的危险因素的种类和程度以及患者的水化状态 的不同而不同[15,17]。 （1）细胞毒性和血管收缩的影响 ：所有类型 的碘对比剂在体外实验中均表现出细胞毒性。碘 对比剂的细胞毒性主要依赖于碘，在光解作用下 碘化物可以从对比剂分子中释放出来，极少量的 游离碘化物也可能表现出很高的细胞毒性。对比 剂的细胞毒性损伤内皮细胞，打破血管舒张因子 （如一氧化氮）和收缩因子（如活性氧、内皮素） 之间的平衡引起肾直小动脉收缩。所有类型的对 比剂引起直小动脉收缩的程度类似[18]。 （2） 黏 度 的 影 响 ：动 物 实 验 表 明 黏 度 是 CIAKI 发病的一个主要因素。碘对比剂对 X 线的 吸收取决于其含碘浓度，因此碘对比剂溶液需要 有很高的碘浓度，这是通过很高的对比剂摩尔浓· 344 · 中国介入心脏病学杂志2014年6月第22卷第6 期 Chin J Intervent Cardiol, June 2014, Vol 22, No.6 度实现的。不幸的是，碘对比剂溶液的渗透压与 其摩尔浓度呈线性增长时，其黏度却与其摩尔浓 度呈指数关系增长 [19]。碘对比剂溶液的黏度及其 摩尔浓度之间的这种关系对其注射后血管内及肾 小管内的流体动力学有着重要的影响，在 CIAKI 的发生中起着重要的作用。 （3）渗透压的影响 ：当肾小管液的渗透压超 过周围肾髓质的渗透压时才会发生高渗透压对肾 小管细胞的直接损