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2018-2023年中国抗血栓药行业发展
调研及投资趋势研究报告
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2018-2023年中国抗血栓药行业发展调研及投资趋势研究报告（目录）
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血栓性疾病是一种严重危及人类健康的疾病，是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补过的表面所形成的小块，最终引起血管的狭窄或闭塞。此病毒引发的后果比较严重，通常情况下能够引起人类身体内部的各种脏器发生缺血和梗死，临床表现为心肌梗死、缺血性脑梗死和静脉血栓血塞，甚至危及患者全身的各个器官的正常运转，血栓的发病率、致残率和死亡率都很高。根据国家卫生计生委的统计，我国每年大约有3%的人群会发生不同形式的血栓性疾病，已经成为威胁人类健康的重大疾病之一。
表：各年度各类抗血栓药物销售金额和排序统计
资料来源：公开资料，中国报告网整理
治疗血栓性疾病的药物按照作用机制可分为抗血小板类药物，主要包括磷酸二酯酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂、血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂和二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂等;抗凝血类药物，主要包括肝素类药物、凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂等;溶栓类药物，主要包括对纤维蛋白无选择性类药物、对纤维蛋白有选择性类药物。本研究对以上三类抗血栓药物进行综述，希望为临床治疗心脑血管疾病提供参考价值。
1抗血小板药物
正常情况下血小板处于静息状态，其主要作用是加速凝血、止血和维护血管壁完整。当血液中出现血小板活化因子时，血小板开始被释放、聚集、黏附，逐渐形成血栓。抗血小板药物能够有效抑制血小板的聚集，防治血栓的形成，从而降低心脑血管疾病的发病率。
1．1磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶分布于机体多个组织，具有11个基因家族，是水解细胞内第二信使———环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)的一类酶。研究表明，血小板聚集功能与细胞内cAMP含量有着密切的关系，当cAMP的含量增加时，细胞内的蛋白激酶被激活，使蛋白磷酸化，钙离子的释放被抑制，进而抑制血小板的聚集。因此可以通过开发磷酸二酯酶抑制剂来提高血小板内的环磷酸腺苷的含量进而抑制血小板聚集。
1．2血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
GPⅡb/Ⅲa受体属于整合素家族，是由两个亚基通过非共价键结合而成。GPⅡb/Ⅲa受体大多分布于血小板膜表面，当血小板活化时，其与纤维蛋白原结合使血小板交联，引发血小板凝聚，并可导致血栓的形成。因此，开发GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂降低心脑血管疾病的发病率成为了科研工作者研究的热点。单克隆抗体如阿昔单抗、非肽类拮抗剂如替罗非班、合成肽类拮抗剂如依替巴肽等是目前临床上应用较多的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。阿昔单抗是由礼来公司开发，于2001年被FDA批准上市的第一个应用于人体的单克隆抗体类GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，其与血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体相结合形成复合物，抑制GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，进而达到抑制血小板聚集的效果。
1．3血栓素A2(TXA2)抑制剂
TXA2又名血栓素花生四烯酸，是一种强效血管收缩剂和血小板聚集促进剂，能够诱发血栓形成、脑缺血等疾病的发生。临床上TXA2抑制剂作为一种重要的抗血栓药物，其主要代表药物有阿司匹林、吲哚布芬等。阿司匹林又称乙酰水杨酸，最初作为一种镇痛消炎药被广泛使用于临床。后期临床发现，其具有抑制前列腺素的合成和延长出血时间等作用，因此在临床上作为抗血小板药物用于血栓栓塞性疾病［17］。其作用机制为阿司匹林与环氧化酶-1(COX-1)、环氧化酶-2(COX-2)丝氨酸残基通过乙酰化反应，使COX-1、COX-2失活，最终导致TXA2生成减少，阻止血小板过度聚集、防止血栓形成。
1．4二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂
ADP受体拮抗剂主要通过抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内环磷酸腺苷水平，从而抑制血小板的功能［20］。目前临床上使用的ADP受体拮抗剂主要包括噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛和坎格雷洛等［21-22］。噻氯匹定、氯吡格雷等属于噻吩并吡啶类药物，该类药物在CYP2C19和CYP2B6作用下，噻吩环被氧化生成中间体2-氧噻氯匹定，随后进一步开环，得到同时包含巯基与羧基的活性代谢产物，活性代谢物与P2Y12不可逆结合，抑制P2Y12受体活性，从而抑制血小板聚集。
替格瑞洛是由阿斯利康公司开发的一类环戊基三唑嘧啶类药物，直接作用于P2Y12
受体，无需代谢激活。
2抗凝血药物
抗凝血药物临床主要用于预防血栓形成的高危人群发展为血栓栓塞性疾病，主要包括肝素类、凝血酶直接抑制剂、维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等。
2．1肝素
肝素中含有多种结构中带有羧基和硫酸基的酸性黏多糖，是一种混合物，通过抑制凝血因子Ⅱ和Xa发挥抗凝活性。肝素被用于预防和治疗静脉血栓栓塞疾病，也被用于治疗弥散性血管内凝血，口服无效需静脉注射给药，经肝脏代谢肾脏消除，且随剂量增加半衰期和疗效均延长，但剂量过大易导致出血风险，因此预测剂量成为了应用肝素的关键。低分子肝素是由肝素经化学或酶促解聚后而形成，相比肝素具有半衰期长、剂量好预测、药动学稳定等优点。
2．2凝血酶抑制剂
凝血酶在血凝级联反应中起着重要的作用，不仅可以催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，而且能够诱导血小板的聚集。因此，抑制凝血酶，可以有效地阻止血栓的形成。比伐卢定和达比加群酯是目前临床使用较多的凝血酶直接抑制剂。比伐卢定为人工合成的水蛭素类似物，在体内大部分经蛋白酶降解，不足20%经肾脏排泄，因此比伐卢定成为了肾功能损害不稳定心绞痛等疾病病人的主要治疗方案。比伐卢定也被用于预防术后凝血，与水蛭素相比，比伐卢定具有更低的出血风险和更广的治疗窗口。达比加群酯属于一种新型可口服非肽类凝血酶直接抑制剂，且抗凝作用可逆。在体内达比加群酯经酯解酶作用转化为达比加群，而发挥抗凝活性。在临床中达比加群酯主要用于预防非瓣膜性心房颤动病人中风和全身栓塞疾病。
2．3维生素K拮抗剂
维生素K拮抗剂可在肝细胞中竞争性抑制维生素K的转化，进而抑制未合成凝血因子的生成，从而达到抑制凝血的效果。华法林、双香豆素是目前上市的主要维生素K拮抗剂。
华法林为口服中效双香豆素类抗凝剂，其半衰期为35～45h，在体内经P450酶系代谢，代谢物由尿和粪便排出。华法林在临床中主要用于防治血栓栓塞性疾病，也作为心肌梗死的辅助治疗药物，但由于其疗效和不良反应易受环境和遗传因素的影响，其使用受到一定限制。
2．4Xa因子抑制剂
Xa因子可以通过调节凝血级联反应，促进血栓的形成。近年来，Xa因子作为抗凝药物设计的重要靶点受到了高度关注。