内容发布更新时间 : 2024/4/27 14:44:46星期一 下面是文章的全部内容请认真阅读。

研究生《药物波谱解析》课程教学改革初探

《药物波谱解析》是药学专业本科、研究生开设的专业基础课程[1]，它是应用红外光谱（IR）、紫外光谱（UV）、核磁共振（NMR）及质谱（MS）等分析方法来研究有机药物结构的一门学科。随着当前我国药学工业的快速发展，在原料药生产和新药研发过程中，对于药物、中间体以及杂质的结构解析工作日益受到医药企业及研发机构的重视[2]。笔者多年来一直从事创新药和仿制药研发，尤其在新药结构研究方面积累了较为丰富的经验。在教学过程中发现，传统的《药物波谱解析》教材（主要内容是四大光谱）不能完全满足当前新药结构解析的要求。因此，笔者根据国家食品药品监督XX局,XX局颁布的《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的具体要求，在药学院开设的研究生课程《药物波谱解析》中，对其内容进行改革和探索，尝试将新药研发所涉及的药物结构解析相关内容融合到课程中。为进一步培养研究生的药物结构解析能力，加深药学研究生对于新药结构解析的理解，笔者主要从以下几个方面开展教学改革：

一、根据解析要求，完善教?W内容

根据新药申报要求，在课堂中适当拓展内容，让学生对于药物结构解析有全面、系统的了解。介绍对于常规非手性药物，分析测试方法包括元素分析（EA）、紫外可见吸收光谱（UV）、红

外吸收光谱（IR）、核磁共振氢谱和碳谱（1HNMR，13CNMR）、质谱（MS）、差示扫描量热法（DSC）、热失重（TGA）、X-射线单晶衍射（XRSD）X-射线粉末衍射（XRPD）等，对于手性药物则需要增加比旋度（[a]20D）测定。

在课程中，笔者分别对于每个测试项目的基本要求和注意点进行详细解释和说明，如，对于元素分析，要求C、H、N含量实测值与理论值偏差不得大于0.3%，否则需重新测试；而对于引湿性高、含有结晶溶剂以及有机钠盐等药物分子，元素分析如果不过关，建议采用高分辨质谱替代，要求其实测值与理论值误差不大于5ppm。又如，对于低分辨质谱，建议学生对于不同类型的分子，要学会看不同的离子，如，对于含氮的碱性分子，主要查看正离子，特别关注[M+H]+、[M+Na]+、[2M+Na]+等；而对于含有羧基的药物分子，则主要查看负离子，关注[M-H]-、[2M-H]-等。

二、根据行业发展，增补课堂内容

当前新药研究中，对于药物晶型研究越来越重视，药物晶型解析工作日趋重要。然后在当前的药学类教科书中，对于晶型的教学内容罕有提及，不利于学生对于新药研发的了解。针对上述变化，笔者除了按照测试项目分类进行结构解析教学外，还专门新开辟了药物晶型研究内容，全面、系统的为研究生讲解药物晶型的解析。

首先讲解药物的多晶型现象，让学生了解什么是多晶型，不

同晶型药物之间的差别，包括理化性质、药物吸收、药物代谢、药理活性等方面。以西咪替丁为例，它有A、B两种晶型，A晶型具有较好的药效，是药用晶型。让学生建立起清晰的药用晶型概念，懂得仿制药不仅要与原研药物的分子结构相同，而且晶型也必须完全一致。进一步引出在新药研究中非常重要的一个问题：药物的多晶型如何进行解析和确证。

药物的结晶方式不同造成晶型差异，因此采用扫描电镜直接观察是否形态上有明显差异；由于晶态药物中晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用力（如氢键、络合键等），不同晶型药物的红外光谱和拉曼光谱会存在差别，如峰形变化、峰位偏移等，因此红外光谱和拉曼光谱是晶型研究的重要测试手段；另一方面，不同晶格排列的多晶型物质可能存在熔点（吸放热峰值）差异，因此可以用DSC进行测试鉴别；含有不同结晶溶剂的多晶型物，其TGA曲线会有明显差异。

X-射线衍射法是研究药物多晶型的最主要测试方法，包括X-射线单晶衍射和X-射线粉末衍射，目前公认确证药物多晶型的最可靠方法是X-射线单晶结构测定，它可以直接获得晶体的晶胞参数、空间群等分子的立体结构信息，但是在日常工作中，药物的单晶培养耗时耗力、难度较高；而X-射线粉末衍射（XRPD）制样方便、鉴定迅速、结果准确，被许多国家药典列为分析药物多晶型的常用手段之一，XRPD常用于区别药物的晶态和非晶态、鉴别晶体的晶型、区别药物是否存在混晶现象等。