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海洋天然药物化学的研究进展

2013级民族药物化学 李波 130703212528

1新药来源宝库——海洋生物资源

我国是一个陆海兼具的国家，海岸线长达1.8万公里，居世界第四。按照国际法和《联合国海洋法公约》的有关规定，我国主张的管辖海域面积可达300万平方公里，接近陆地领土面积的三分之一。其中与领土有同等法律地位的领海面积为38万平方公里。在我国的海域中，面积在500平方米以上的岛屿7372个，大陆架面积居世界第五位[1]。由于海洋生态环境的特殊性(高盐度, 高压, 缺氧, 避光) , 使得海洋生物产生的次生代谢产物的生物合成途径和酶反应系统与陆地生物相比有着巨大的差异, 导致海洋生物往往能够产生一些化学结构新颖、 生物活性多样、显著的海洋药物先导化合物, 为新药研究与开发提供了大量的模式结构和药物前体。

我国海域辽阔, 海洋生物资源丰富。海洋生物资源是一个巨大的、潜在的、未来新药来源的宝库已成为一种共识。据初步统计, 我国海洋生物经分类鉴定的有 2万多种, 其中, 仅我国近海发现的具有药用价值的海洋生物就有700 多种。许多具有免疫、抗炎、 抗肿瘤、 抗病毒以及作用于心血管系统和神经系统的生物活性物质先后被分离、 提纯, 其中部分先导化合物已进入临床前研究, 一些海洋新药已进入临床研究[2]。

2 海洋天然药物研究的成果

当前国际上海洋药物开发的主要有十个方向，即：增强机体免疫功能的药物 ；抗心脑血管疾病的药物；抗风湿、类风湿方面的药物；抗肿瘤药物；抗过敏药物；抗病毒类药 ( 包括艾滋病药物 )；防治肥胖和有益健美药物；抗衰老和妇幼保健药物；身体机能紊乱调节药物 ( 包括抗抑郁、内分泌失调、性功能障碍等 )；补益类营养保健药。按照化学结构又可以分为大环内酯类、聚醚类、肽类、C15乙酸原类、前列腺类似物、甾体化合物等[3,4]。 2.1 大环内酯类

大环内酯类是海洋生物中常见的一类化合物。 大环内酯类结构中含有内酯环，环从十元环到六十元环均有。根据结构类型不同还可以分为：简单大环内酯类化合物、内酯环含有氧环的大环内酯、多聚内酯和其他大环内酯类。

研究表明大环内酯类化合物通常有抗肿瘤活性。 如早期发现的Ecteinascidin 743 (Et-743) 为含有四氢异喹啉的海洋大环内酯类生物碱, 对晚期软组织癌症如直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等疗效显著, 2007年 9 月欧盟已批准该药 (商品名 Yondelis) 用于晚期软组织肿瘤的治疗, 从而成为第一个现代海洋药物[5]。从 Amphidinium 属不同的菌株培养液中分离得到 45 个含 12～26 元环不等的大环内酯类化合物如amphidinolides B、 C、 J、 H、 N 和 amphidinolides B4等, 这几个化合物具有很强的细胞毒性, 对L1210和 KB细胞的 IC50最低分别可达到 0.14 和 0.06 ng·mL?1 [6]。

此外, 还从海洋微生物中分离出一些含有硼、镁和镍等原子的大环内酯类化合物。 对已知海洋大环内酯化合物的各种活性研究也在不断深入进行之中, 有报道[7]称发现著名的大环内酯 azaspir acids (AZAs) 类毒素中的 azaspiracid-2 对 P388 细胞显示很强的毒性 (IC50 = 0.72 ng·mL?1), 并能在 S 期抑制细胞分裂。

同时, 大环内酯类化合物由于在细胞毒性、神经毒性、 抗病毒和抗真菌等多方面的生物活性也引起了有机合成化学家的极大兴趣[8]。 2.2聚醚类化合物

聚醚类化合物是海洋生物二次代谢物中最重要的成分之一, 也是最重要的海洋毒素。此类化合物具有结构新颖特殊、分子量很大甚至超大、生物活性超强且剧毒、作用机制独特等特点。

最近从鱼类和藻类中又分离到几个 CTX（西加毒素） 的同系物, 目前共发现30多个该类化合物。最近有报道[9] CTX是电压依赖性Na+通道激动剂, 可作为研究兴奋细胞膜结构与功能以及局麻药作用机制的分子探针。从

Gambierdiscus toxicus中分离得到的 gambierol为 PTX 的类似物[10], 其可抑制 K+通道, IC50 = 1.8 ng·mL?1, LD50 = 50 μg·kg?1。 Azaspir acids (AZAs) 类毒素在结构上与其他海洋毒素结构显著不同, 它们是末端含有羧基、螺环的含氮聚醚。最近研究发现[11], AZA-1 并不能显著地改变电压门控的Na+或 Ca2+的流量, 说明这种毒素不是依赖电压门控通道而影响突触在神经网络传递的。 目前已发现此类化合物 11 个 。

最近还从甲藻 Amphidinium klebsii 中分离出 10余个多羟基长链代谢物 amphidinols 类化合物, 具有最短碳骨架主链和含有硫酸酯基等特点。构效关系 研究表明此类化合物结构中具有疏水性的多烯链是增强生物活性所必须的, 而多羟基链的长度与化合物分子形成的中心通道孔径大小没有太大关系[12,13]。多羟基结构可能在进入细胞膜中起着关键作用, 所以此类化合物也可用于聚合羟基链与细胞膜通透性关系方面的研究。

特别值得注意的是：聚醚类若含多个以六元环为主的醚环，醚环间反式并合，则称之为“聚醚梯”。举“Maitotoxin”为例，其是非蛋白类毒性最大的化合物之一。

2.3 肽类化合物

海洋肽类特别是环肽化合物的发现是近年对海洋天然产物研究的一个重要成果, 目前已从海洋生物中分离出 300 多种海洋环肽类化合物。 具有抗炎活性的海洋环肽类化合物从前很少有报道, 但从海绵 Theonella swinhoei中分离得到了2个新的环肽类化合物 perthamides C、D , 体内实验表明其具有显著的抗炎活性, 更深入的活性研究正在进行中[14]。

组成海洋多肽化合物的氨基酸除了常见的氨基酸外，还有大量的特殊氨基酸，如海人酸，软骨藻酸等。有些氨基酸本身就具有多种生物活性，所以从海洋生物中发现的肽类很多已经进入临床研究。 2.4 C15乙酸原化合物

乙酸原化合物是指从乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成的一类化合物。根据结构特点分为：直链化合物、环氧化合物、碳环化合物和其他类似乙酸原化合物。 目前 ，主 要 发 现 于 红 藻Laurencia 属中, 分子中多含有氧原子和卤素原子。最近从希腊南部海域生长的红藻 Laurencia glandulifera中分离出来 5 个含八元醚环、 侧链端基为顺式烯炔结构 (cis ene-yne moiety) 的 C15乙酸原类化合物[15], 生物活性试验表明这几个化合物抑制葡萄球菌活性的最小浓度范围 (MICs) 为 8～256 μg·mL?1, 其中的1 个化合物活性最强 (MIC = 8～16

μg·mL?1), 可能是其结构中存在的 2 个乙酰基使分子的亲脂性强从而使药物吸收度提高的原因。 2.5 前列腺素类似物

前列腺素类化合物是一类具有重要生理活性、含20 个碳的不饱和脂肪酸衍生物。从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物，除表现前列腺素样活性外，还表现出一定的抗肿瘤活性。从海洋生物柳珊瑚中发现前列腺素类化合物曾经是海洋天然产物研究最重大的成果之一, 它们的发现不但推动了对前列腺素类化合物研究的发展, 也促进了对海洋生物活性物质更深入的研究。 目前从海洋生物中得到的前列腺素类化合物约有 90 个。研究表明前列腺素类除了具有前列腺素样活性外, 还表现出一定的抗肿瘤活性, 如从日本海洋动物 Palythoa kochii 中分得的 PGA2 具有与紫杉醇相同的促微管聚集作用机制, 但细胞毒性 (IC50 = 70 μg·mL?1) 较紫杉醇弱[16]。 2.6甾体类化合物

目前从海洋生物二次代谢物中已发现超过 500个甾体类化合物, 其大多与陆生甾体类化合物具有迵然不同的结构, 如在结构上含有较多的含氧取代基、C17 位上没有侧链或仅含烷基化的侧链或侧链在12 个 C 之间以及不同的立体取代构型等等。含多个氧原子的甾体类化合物具有更好地参与细胞增殖作用, 很可能是潜在的治疗癌症的药物。文献[17]对海洋甾体类化合物进行了非常全面的总结。

3 结语

近十几年来, 我国海洋药物的研究工作不断向广度和深度发展, 发现了数百种新化合物, 开发了数种海洋新药,有些已达国际先进水平[18]。近年来, 我国政府和少数地方政府对中国海洋药物事业高度重视[19], 正在开展“科技兴海技术”的海洋药物专题研究, 尤其是各种基金给予大力资助,以海洋药物为中心的专业化药业逐渐形成。鉴于海洋生物活性成分所具有的特点, 结合现代化学合成理论与技术以及现代生物技术, 在继续寻找新的活性成分来源的同时, 可以加强半合成技术、 海洋生物技术、 新剂型在海洋药物研究中的应用, 从而促进海洋药物的产业化。

参考文献：

[1] 丁锡国、翟伟. 我国的海洋资源[N].新华网. 2004-03-11.

[2] 林文翰. 我国海洋生物的药学研究思考[J]. 中国天然药物,2006,01:10-14. [3] 史清文,霍长虹,李力更,张嫚丽. 海洋天然产物化学研究的历史回顾[J]. 中草药,2009,11:1687-1695.

[4] 史清文,李力更,王于方,霍长虹,张嫚丽. 海洋天然产物化学研究新进展[J]. 药学学报,2010,10:1212-1223.

[5] Cuevas C, Francesch A. Development of Yondelis (trabectedin, ET-743). A semisynthetic process solves the supply problem [J]. Nat Prod Rep, 2009, 26: 322?337.

[6] Kobayashi J.Amphidinolides and its related macrolides from marine dinofla- gellates [J]. J Antibiot, 2008, 61: 271?284.

[7] Ueoka R, Ito A, Izumikawa M, et al.Isolation of azaspiracid-2 from a marine sponge Echinoclathria sp. as a potent cytotoxin [J]. Toxicon, 2009, 53: 680?684.