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天然产物作为药物先导结构的重要来源

一、 说明

从人类出现至今，人类一直依靠大自然来满足他们最基本的需求，其中需求最大的是治疗各种各样疾病的药物。尤其是植物已经形成了基本的传统医药体系，在美索不达米亚地区有最早记录的大约1000多种植物药，“亚伯斯古医集”最早追溯到公元1500年，记载了超过700种药物，其中大部分是从植物中得到的药物。公元1100中草药记录了52种处方药，随后有许多这方面的研究，比如神农尝百草（365种药物），唐本草（850种药物）。在印度有中草药记载的记录也是在公元1000年以前（查拉卡；Sushruta等分别记载了341和516种药物）。

希腊和罗马对古西方世界中草药的合理发展做出了很大的贡献。迪奥斯科里吉斯希腊的内科医生，在他跟随罗马军队出征时详细记载了中草药的收集，储存和使用。同时，伽林是罗马的一个执业医生、药剂学的老师，因为其复杂的处方和不同药物的配伍而出名。然而，中世纪是阿拉伯人掌握了希腊罗马人对药物的专业知识。并且扩展了其知识，包括对自己一些药物来源的开发及中国和印度草药的使用，这些是希腊罗马时代所不会的。关于药物应用发展历史更全面的介绍可以在NLM、NIH及at www.nlm.nih.gov/hmd/medieval/arabic.html.

在医疗保健领域，植物药仍然扮演着一个不可或缺的角色，在不同的文化领域内对植物药不同的应用已被广泛的记载。具世界卫生组织统计，大约百分之八十的世界居民主要靠传统药物来治疗一些小的

疾病，然而天然产物对于剩余的百分之二十人的医疗保健同样扮演着重要角色。

二、 天然产物在药物发现和药物发展重要作用

纽曼和格拉克已经综述了天然产物作为潜在的化疗药物持续价值。对1981年1月-2006年6月的新药来源做一个分析归类，其可分为N（未经修饰的天然产物）、ND（经过修饰的天然产物）、S（不经天然产物纯合成的）、S*, S*/NM(用天然产物作为药效团合成的；/NM表明竞争性抑制)和S/NM（合成化合物表现出对天然产物产生竞争性抑制）。这个研究分析表明974个小分子种百分之六十六新化学实体是合成的。但是百分之十七新化合物的药效基团是从天然产物中得到就是上述分类中的S*, S*/NM。另外，百分之十二天然产物抑制剂实际上是在模仿靶向分子或者是在模仿活性部位的内源性基底。比如三磷酸腺苷。百分之三十七的药物被归类为S类。在抗感染药物领域内，百分之七十是从(N; ND; S*; S*/NM; S/NM)中衍生或受其启发而得到的。而且在癌症治疗领域内77.8﹪也是在上述领域内。

最近几年，制药企业输出量在稳定的下降已被报道，新的活性数量的发现也降到2001年来最低点。另外生产率的下降折射出新的问题，在2001年FDA仅仅接收了16个新药的审批，从前一年的24下降到了16.然而不同的因素导致了这一下降，很明显，在过去的10-15年间，对于天然产物的兴趣在持续下降是一个重要的因素。意识到天然产物在药物研发中数量的下降可能会重拾对天然产物的兴趣，通过对天然产物结构进行多样性的修改，也就是所谓的天然产物结构多样

性。迫切需要发现和发明一些新的药物来治疗癌症，艾滋病，和一些传染性的疾病，还有一些其他的疾病，很显然大自然将扮演并将持续扮演一个不可或缺的角色在药物发现进程中。正如伯克维兹在2003年对天然产物评述的那样“我们没有最热销的药物分类，他汀类药物，血管紧张素抑制剂和血管紧张素抑制酶；免疫抑制力的所有领域；抗癌和抗菌药物，想像一下这所有的药物在今天医生和病人都没有会是怎样一个情形” Danishefsky在2002年所强调的“一个小的精心的化合物收藏整理可能比漫无目的的一团糟的收集整理发挥更大价值”最近他和他的搭档重申他们的这一观点在神经退行性疾病药物合成领域内，“我们满怀希望和期待，化学家们也不会错过，天然产物作为药物发现的新方向，我们有机会预言生物学家，临床医生将会尽情的享受大自然带与他们丰富大量的资源”。

A. 天然产物的起源

大自然的次代谢对现代医学的贡献是众所周知的，而他们的起源一直让化学家生物化学家所着迷。六种最主要的假设被提出，并且被哈斯勒姆总结归纳。(1).他们被认为是大自然的废弃物，没有特定的生理作用。(2).他们是混合物，在一个特定时间内扮演代谢角色，现在已经失去没有作用了。(3).他们是突变的产物，在集体器官内没有特定的功能。(4).他们是生物进化进程的一个很好地例子，在新的生物化学进程中提供一系列的化合物。(5).为生产提供了一种方法，是酶发生代谢功能，当代谢完成时，他们也不被需要，“这就是次代谢过程，而次代谢产物也没有那么重要”。(6).对生物有机体的生存扮演