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布洛芬合成工艺的研究

第1章 前 言

布洛芬(ibuprofen)，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。生产布洛芬的方法主要包括：(1) 转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4)卤代烃羰基化法；（5）烯烃催化加氢法；（6）环氧丙烷重排法等方法。以上方案存在的一些缺点限制了这些工艺的应用。比如，在卤代烃羰基化法中，碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4一异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。催化剂价高，氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化，杂质多。醇羰基化法和烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点。但2－(4－异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反应，二甲硫醚污染大，工业化前景不乐观。考虑布洛芬生产的经济效益和环境问题，不仅需要改进现有的生产工艺，而且还要开发新的合成方法和路线。

1.1布洛芬性质

布洛芬(Lbuprofen，Brufen)化学名为：2一[4/一(3//—甲基丙基)一苯基]一丙酸，或2一（4一异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸、拔怒风，又称异丁洛芬。分子式为C13H18O2，分子量为206.28。它是一种白色结晶状粉末，稍有特异臭，几乎无味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔点为74.5℃~77.5℃，沸点为157℃。布洛芬是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物，传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低，用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点．布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多．。布洛芬适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎等各种疾病。其特点是消化不良反应少，对阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。因此，自七十年代末上市以来，以其疗效高，副作用小为特点而获得迅速发展。

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1.2 铜催化腈化综述

1.2.1 铜催化剂简介

无毒、廉价易得、操作简便的K4[Fe(CN)6]做为氰化试剂虽然成功应用于钯催化的氰化反应，但是钯催化剂价格昂贵、反应条件较苛刻，而且大多情况下需要各式各样的配体以保持或提高金属催化剂的活性，且配体大多有毒性，价格昂贵并且难以从产物中分离。因此，开发更经济、操作更简便的钯替代催化剂尤为必要。研究者们把目光转向了同为过渡金属的铜催化剂，如醋酸铜、碳酸铜、氯化铜、硫酸铜等。最后发现以K4[Fe(CN)6]为氰化试剂，以CuI为催化剂的催化腈化反应较好。

本文以铜盐CuI作为催化剂。CuI为白色结晶或灰白色粉末，见光易分解变成棕黄色。相对密度5.63，熔点605℃，沸点1290℃。不溶于水和乙醇。溶于浓硫酸和盐酸，亦溶于氨水、碘化钾、氰化钾溶液中，遇浓硫酸和硝酸分解。与氢氧化钠作用生成氧化亚铜。自然界中以碘铜矿形式存在。碘化亚 铜的用途很广泛，可用作有机合成催化剂、树脂改性剂、人工降雨剂、阳极射线管覆盖物，以及加碘盐中的碘来源。在1,2-或1,3-二胺配体存在下，碘化亚铜可以催化溴代芳烃、溴代杂环化合物和乙烯基溴转化为相应碘化物的反应。反应一般在二恶烷溶剂中进行，以碘化钠作为碘化试剂。芳香碘化物一般比对应的氯化物和碘化物活泼，因此，碘化亚铜可以催化一系列卤代烃参与的偶联反应，例如Heck反应、Stille反应、Suzuki反应及Ullmann反应。

铜作催化剂的优点：铜与钯、镍等其他过渡金属催化剂相比，价格低廉且较容易得到。从经济学的角度来说，更有利于实现工业化。但是，铜催化剂的催化效率较低，而且工业使用时会产生大量的铁泥，对环境造成破坏。因此，在生成布洛芬的反应中，铜作催化剂的优劣，还在进一步的探讨中。 1.2.2 铜催化腈化反应

据我们所知，以铜化合物为催化剂、K4[Fe(CN)6]为氰化试剂的溴苯的氰基化反应是由Beller 等首次报到的[58]。DMEDA/Cu(BF4)2·6H2O 催化体系效果最好，在溴苯的氰基化反应中最高能达到 89％的产率。

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BrK4[Fe(CN)6]Catalyst, DMAc, 16 hCNCatalystDMEDA/Cu(BF4)2.6H2ODMEDA/Cu(OAc)2EDA/Cu(BF4)2.6H2OYieldUp to 89X1%

图1-1 首次以铜为催化剂、亚铁氰化钾作为溴苯氰化反应的氰源

当用 DMEDA/Cu(OAc)2·H2O 或 EDA/Cu(BF4)2·6H2O 做催化剂时，即使反应16个小时产率也不高。但是在EDA/ Cu(OAc)2·H2O催化体系中加入KI可以使反应速率大大地提高 [59-61]，使溴苯的氰化反应在8 h内，产率由6%提高到91％，可能是溴苯可以先与KI反应生成活性比较高的碘苯。

1.3 布洛芬生产工艺综述

早在六十年代初期，英国Boots公司的Nicholson等人先后用Willgerodt-Kindler法、氯甲基化-腈化法和草酰氯单酯法合成了布洛芬。并提供样品进行了药理临床研究。但因路线长，收率低，某些原料难得，而不能成为工业生产上有价值的方法。此后十余年来，相继报道了许多有意义的合成方法。经过50多年的发展，目前布洛芬的生产主要有六种方法，即(1) 转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4)卤代烃羰基化法；（5）烯烃催化加氢法；（6）环氧丙烷重排法等方法。其中芳基l，2一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料。经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。布洛芬的合成有多种方法，但目前已实现工业化的仅有

Boots法和BHC法。BHC工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺．

1.3.1 转位重排法

芳基l，2一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。反应式为：

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对傅克酰化进行研究，以无水三氯化铝与2一氯丙酰氯在无溶剂条件下20~40℃反应产生活性络合物，然后15～30℃滴加异丁苯进行酰化．反应结束再加人石油醚，便于分层、水洗及下一步缩酮时带水。该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。

该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：①合成步骤较多，分4步进行。②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16h。③酰化时以石油醚作溶剂，损耗大，副产物多，安全性不高。④用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03%。存在着原料消耗大，成本高，收率低，三废等缺点，不能体现绿色化学的宗旨。

1.3.2 醇羰基化法

醇羰基化法即BHC法，由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的以异丁苯为原料，与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。

Manimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研究，发现在很低温度下如0、一10℃，甚至一35℃酰化仍很容易进行，但产生的异构体大为减少[6]。例如，乙酰氯和异丁苯冷至一30℃以下，少量多批加入无水三氯化铝，保持一30℃以下加料和反应，冰解后产物的GC分析显示各物质的质量分数分别为：对异丁基苯乙

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