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多发性内分泌肿瘤2型诊治进展

作者：张刚 罗东林

来源：《中国医药导报》2016年第08期

[摘要] 多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）是一种家族遗传性多种内分泌肿瘤综合征，以甲状腺髓样癌为主要发病特征，RET原癌基因突变是MEN2的发病基础。对所有的MEN2患者及其家族成员可行RET原癌基因突变检测，可以在分子水平得到早期诊断，早期预防性手术可以达到临床治愈。本文主要综述MEN2与RET原癌基因突变的相关性，进一步总结在无症状RET原癌基因携带者中开展预防性甲状腺全切除术的临床干预策略和针对RET原癌基因病态活化后的治疗干预策略。

[关键词] 多发性内分泌肿瘤2型；RET原癌基因；突变；预防性甲状腺切除术 [中图分类号] R736 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（b）-0047-04 [Abstract] Multiple endocrine neoplasia type 2 （MEN2） is a hereditary multiple endocrine neoplasia syndrome， mainly characterized by the medullary thyroid carcinoma. The basic etiology of MEN2 is caused by pathogenic mutations of RET proto-oncogene （rearranged during transfection）. All the MEN2 patients and their family members can take RET proto-oncogene mutation detection， the disease can be diagnosed early at the molecular level， then early surgical intervention can achieve good clinical remission. This paper reviews the correlation of MEN2 and RET oncogenic mutations， summarizes the therapies designed to strategically interfere with prophylactic

thyroidectomy in asymptomatic RET proto-oncogene carriers and pathologic activation of the RET oncogene.

[Key words] Multiple endocrine neoplasia type 2； RET proto-oncogene； Mutation； Prophylactic thyroidectomy

德国Jaquet[1]最早提出甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的概念，描述为含有淀粉蛋白沉积的恶性甲状腺肿瘤。MTC起源于可分泌降钙素甲状腺滤泡旁细胞，在甲状腺恶性肿瘤中发病率占5%～10%[2]，分为散发性MTC和遗传性MTC，其中遗传性MTC仅占MTC中的20%～30%[2]。Sipple[3]首次提出多发性内分泌肿瘤综合征（multiple endocrine neoplasia syndrome，MENS）的概念。MENS是指在同一患者身上同时出现两种及两种以上的内分泌腺体发病的一组临床综合征，可分为MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）、MEN2（multiple endocrine neoplasia type 2）和未分类的MEN（unclassified multiple endocrine neoplasia）；其中MEN2进一步可为分为MEN2A（multiple endocrine neoplasia type 2A）、MEN2B（multiple endocrine neoplasia type 2B）和家族遗传性MTC（family multiple endocrine neoplasia，FMTC）。MEN2是一种以MTC为主要发病特征，伴发肾上腺嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢进的一类遗传性MENS[4]；RET原癌基因的错义突变是MEN2发病的分子基础[4]。

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1 MEN2的临床表现

MEN2A是MEN2的主要表现类型，约占80%[5]；其发病率大约为1/25000[5]。MEN2A患者中有90%[6]出现MTC，40%～50%[6]的患者出现嗜铬细胞瘤，20%～30%[6]的患者出现甲状旁腺功能亢进，可同时合并先天性巨结肠或皮肤淀粉样改变，少数患者同时合并嗜铬细胞瘤和垂体腺瘤[6]。家族性MTC以多个成员仅表现MTC而无其他腺体累及为特征，MEN2B患者以早期出现MTC为主要发病特征，约50%[7]的患者中合并嗜铬细胞瘤发病，极少累及甲状旁腺，此外还可并发多发性黏膜神经瘤病和骨骼肌发育不良[7]。 2 MEN2相关的RET原癌基因突变致病的分子机制

RET原癌基因突变是MEN2发病的分子基础，RET原癌基因特异位点的突变可增强RET蛋白的转化能力，激发酪氨酸酶自动磷酸化，诱导滤泡旁细胞过度增生而发生髓样癌[8]。RET原癌基因的单个位点的突变就足以导致肿瘤形成[9]。 2.1 RET原癌基因

1985年，Takahashi等[10]发现RET原癌基因在NTH/3T3小鼠中可转化培养出的高分子量DNA人T细胞淋巴瘤，从而据此命名RET原癌基因。RET原癌基因突变导致肿瘤形成的分子机制由Santoro等[11]提出，RET原癌基因编码一组酪氨酸激酶受体超家族蛋白即RET蛋白，RET蛋白主要表达在神经管嵴分化细胞谱系，包括甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）、肾上腺髓质细胞、甲状旁腺主细胞和肠道植物神经节等[12]，故受累腺体包含甲状腺、肾上腺和甲状旁腺等，因而临床上MEN2患者常出现MTC、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进和肠道黏膜多发神经瘤病等累及多种内分泌腺体的综合征。RET蛋白包括富含半胱氨酸的胞外区、跨膜区和含有酪氨酸激酶的胞内区。细胞外区域包含4个类黏附素重复片段、1个钙结合区和1个富含半胱氨酸的区域。一个单独的跨膜区域横跨在整个细胞膜上，在细胞内区域包括2个酪氨酸激酶区域（TK1和TK2），相应的外显子编码对应着酪氨酸激酶和半胱氨酸区域[13]。 2.2 RET原癌基因的突变及其功能变化

在MEN2A患者RET原癌突变检测出的编码子突变常出现在细胞外区域，该突变常导致半胱氨酸残基变化，进而导致RET蛋白在没有配体的情况下发生二聚化激活，进而激活细胞内的信号通路[14]。同一区域中半胱氨酸突变所致的功能差异大，胞外区域的半胱氨酸突变越靠近细胞膜区域，其产生的酪氨酸激酶转化活性越高，其临床表现的侵袭性风险更高[14]。在MEN2B患者RET原癌基因突变检测出的编码子突变常出现在细胞内酪氨酸激酶区域，该区域的结构变化改变了RET蛋白与底物结合的特异性，进而导致突变的RET蛋白不需要二聚化就能被激活[15]。超过95%[16]的MEN2B的患者可检测出RET编码子918的突变（M918T），这种突变导致RET-ATP的亲和力增强，导致酪氨酸激酶与细胞内的底物优先结合，相应突变后RET原癌基因的催化活性增加[16]。

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2.3 RET原癌基因突变位点检测

1993年，RET原癌基因的点突变首次被发现在MEN2A的患者中[17]。RET原癌基因突变主要发生在第11外显子的634位点突变；第10外显子的609、611、618、620、630、686等位点突变；第13外显子768、790和791位点突变；第14外显子804位点突变；第15外显子883、891突位点变以及第16外显子918位点突变[18]。约有96%[18]的MEN2A患者发现有RET原癌基因的位点突变，主要集中在编码细胞外的区域[18]；这些突变通过导致两个受体的非共价键靠近甚至配体的缺失导致RET原癌基因达到催化激活状态[19]。其中634突变为MEN2A中最常见的突变，其致酪氨酸激酶自动磷酸化的程度远远大于其他位点突变（609、611、618、620）所致的改变，相应MEN2A发病的临床表现更严重[20-21]。同时也发现有些RET原癌基因位点突变类型（通常为609、611、618、620位点）既可以促进肿瘤形成，也可以导致某些正常功能缺失，进而出现先天性巨结肠病这一先天性畸形的出现[22]。MEN2B中最常见的突变类型为918位点的突变，导致细胞内RET蛋白酪氨酸激酶区域结构的改变[16]；也有2%～3%[23]的MEN2B中发生RET原癌基因883位点的突变（GCT-TTT第15外显子）。还有少量的双位点突变，如V804M+Y806C/V804M+S904C[24-25]。频发的细胞内区域的编码位点（768、790、791、804、891）突变常常发生在家族性MTC（FMTC）中，也有少量发生在MEN2A中[26]。理论上，原癌基因突变携带者基本上都要进展到患病状态，对无病原癌基因突变携带者早期进行预防性手术，可以达到临床治愈[27]。RET突变等级及其对应预防性手术相关情况分类汇总[27-28]见表1。 3 预防性手术治疗在临床实践中的研究进展

预防性甲状腺全切除术是无病RET原癌基因携带者的关键性治疗，按照美国ATA指南[27]推荐的年龄进行预防性手术可以取得满意的效果，过了推荐年龄越早行预防性甲状腺全切除术越能获得较理想的临床疗效，在合适的年龄进行预防性甲状腺全切除术可以提高患者无病生存时间[29]。在施行预防性手术前，术前降钙素水平测定也能评估病情，研究提示降钙素的水平与可能的MTC的大小、转移状况密切相关，且能很好地反映MTC的病情变化[29]。对降钙素水平正常的无病RET携带者患儿行预防性甲状腺全切除术，术后病理检查中最坏的情况仅为发现甲状腺滤泡旁细胞增生[30]。故欧洲的专家共识提出在RET原癌基因突变的检测基础上需要同时综合血清降钙素水平来共同确定预防性甲状腺切除术的手术时机；构建年龄-降钙素水平-RET原癌基因突变类型的综合评估体系或许是最佳决策体系[30]。在临床实践中，无病的RET基因突变携带者仅做预防性的甲状腺全切除术，随访术后患者没有出现喉返神经损失及甲状旁腺功能减退[31]。仅在血清降钙素大于40 ng/L的患者中选择加做颈部中央区淋巴结清扫术，随访评估证实这一策略是安全有效的；同时在术中原位保留甲状旁腺或仅在发现甲状旁腺原位保留无法存活时行自体甲状旁腺移植，术后随访发生甲状旁腺功能亢进的概率极低[31]。在预防性的甲状腺切除术前超声检查不足以检查出任何尺寸大小的MTC病灶，但超声对颈部淋巴结的检查，可以指导手术切除范围，超声检查不能作为预防性甲状腺切除术的术前评估决策手段[32]。实验室检查中，甲状腺球蛋白水平可以评估预防性甲状腺切除术后患者的甲状腺残留情况[33]。