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浅谈药品残留溶剂分析方法的开发

作者：杨传琦

来源：《科学与财富》2016年第13期

摘 要：在本文中，笔者依据多年从事药品残留溶剂分析方法开发工作的经验，总结了药品残留溶剂分析方法开发的一般步骤和一些相关经验。 关键词：残留溶剂；分析方法；气相色谱法

药品的残留溶剂是指在药品生产过程中依据工艺定量加入的，或者反应过程中生成的，因为无法彻底清除而或多或少地存在于最终药品中的有机溶剂。残留溶剂对人体是有害的，因此必须控制其残留量，这是各国药典的基本要求。那么，对于新研发的、药典中没有收录的药品，如何开发出合适的残留溶剂分析方法呢？笔者多年从事药品残留溶剂分析方法开发工作，因而总结了如下的一些方法开发的步骤和相关的经验。 1 依据药物生产工艺确定待测目标。

对于合成药物，应该找出整个合成步骤涉及的所有物料、包括起始物料、溶剂、过程中添加的试剂、助剂等，然后分析这些物料的理化性质。工艺中用到的溶剂，例如作为化学反应媒介的溶剂及最后洗涤的溶剂，肯定会残留在最终的药品中，这一定会成为待测目标。而合成工艺中靠前的反应步骤中添加的少量试剂或助剂，根据其性质不同，可能残留在最终药品中，也可能残留极少以至于检测不到，但也一定要开发相应的分析方法，通过检验结果决定是否需要在终产品中检验相应的残留溶剂。

发酵产品在发酵过程中也可能添加某些有机试剂，发酵完成后，发酵液的酸化、沉淀、过滤、洗涤过程中也会用到有机溶剂，也需要开发相应的分析方法。

起始物料本身也可能带有残留溶剂，这些溶剂也有可能残留到最终的药品中，这也是必须要考虑的方面。当然，起始物料本身残留溶剂的方法，其生产商应该已经开发，但起始物料的残留溶剂对最终合成的药品的影响，也是要考虑的。

还需要考虑的是工艺中大量使用的溶剂本身混有的少量有机杂质，比如来自于石化产品生产出的甲醇、丙酮等可能含有苯，相应的分析方法也要具备。另外，起始物料、中间体、溶剂、试剂及最终产品也可能发生降解，产生的碎片物质也可能是某种溶剂，或者是具有挥发性的有机小分子，这也需要考虑。

综上所述，需要考虑的已不仅是溶剂了，还包括任何来源的有机杂质、降解物质，它们与残留溶剂一样，具有挥发性，一般适用于气相色谱法检验。因此，美国药典已经将相关章节的标题由《残留溶剂》改为《有机挥发性杂质》，显然这个标题更科学。

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2 查阅文献资料，获取有用信息。

药物生产中用到的溶剂种类虽然较多，但范围相对固定，诸如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、环己烷、四氢呋喃、乙醚等，不同的药物合成一般会用到其中的几种。

中国药典中有针对各种药品的专门检验方法，如果某药品性质与药典中描述的相似，可以参考中国药典的方法做出适当调整，这是比较方便的。美国药典第467章《有机挥发性杂质》也收载了几个残留溶剂的通用检验方法，其中水溶性药品的检验方法大致如下： ——检验仪器：气相色谱仪（氢火焰离子化检测器） ——色谱柱：长30米，内径0.53毫米，

——固定相：G43（6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷），膜厚1.8微米

——色谱条件：以高纯氮气或氦气为载气，流速35厘米/秒，分流比1：5，柱温40℃维持20分钟，以10℃/分钟升温至240℃，保持20分钟，进样口温度140℃，检测器250℃。 ——进样：采用顶空进样方式，用对照品制备对照溶液，用待测药品制备供试品溶液，置于顶空瓶，平衡温度60℃，平衡60分钟。

上述方法是一个通用方法，主要适用于药品中未知残留溶剂的鉴别和确认。

另外，美国药典该章节中还给出了非水溶性药品残留溶剂的检验方法及某些特殊残留溶剂的检验方法，都是值得参考的。

3 开发药品专属的残留溶剂分析方法。

首先需要考虑的是如何让残留溶剂从药品中挥发出来。水溶性药物是最方便的，适合于顶空进样方式。也可以通过配制不同pH的缓冲液来使水不溶性药物得到最大程度的溶解，但是要避免使用无机酸，如盐酸、硫酸等溶解药物，因为这些酸同样会腐蚀色谱柱。非水溶性药品，则可以考虑有机溶剂萃取的方式，将萃取液直接进样。

上述列举的美国药典收录的残留溶剂检验方法是通用方法，其运行时间较长，效率较低。具体到某一药品时，在确定了残留溶剂的种类之后，应该简化方法，比如可以提高柱温、提高流速、缩短顶空平衡时间等，在保障色谱性能满足药典要求的基础上，快速地完成色谱检验程序。

4 进行分析方法验证。

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确定了残留溶剂检验方法的条件之后，需要进行分析方法验证，证明该方法适合于该药品残留溶剂的检验。分析方法验证的内容通常包括：

——专属性：证明待测物质（残留溶剂）在其所处基质（药品）中被检测到而不受基质中其他成分的干扰。

——检出限：确定该方法能检测到的待测物质（残留溶剂）的最小量（绝对质量及其在药品中的含量）。

——定量限：确定该方法能定量检测（而不仅仅是确定残留溶剂有或无）的待测物质的量（绝对质量及其在药品中的含量）。

——线性：证明在残留溶剂可接受限度范围内，溶剂的浓度与其色谱响应值成线性关系，这是定量检验的前提。

——精密度：证明同一样品在某些检验环境（不同时间、不同人员、不同仪器、不同实验室）变化时，检验结果不受影响，该方法都同样适用。根据环境变化程度不同，精密度验证又分为重复性、中间精密度和重现性。

——准确度：证明残留溶剂的检验结果与真实值相同，这是通过向药品溶液中定量加入溶剂对照品，然后采用该方法检验并计算加入的溶剂量，比较计算值与实际加入值来评估的。 ——范围：通过上述各项验证的结果，证明在某个低浓度（定量限）至高浓度（线性的最高浓度）范围内，残留溶剂的测定值都是准确可靠的。

——耐用性：评估色谱系统可能受到外部影响而发生的改变，主动改变色谱条件，查看这些改变是否会对正常检验造成不利影响，然后在日常检验中要加以避免和预防。 以上就是笔者总结的开发药品残留溶剂分析方法的步骤和一些实践经验。