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重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)

中华医学会重症医学分会

ICU患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。当前，国内外有些学者把IFI称为侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)，对此尚有争论。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定了重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，旨在指导与规范我国ICU医生的临床医疗实践工作。

一、ICU患者IFI的流行病学

1．ICU患者IFI的发病率：在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断升高，占医院获得性感染的8％ ～15％ 。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91．4％ 和5．9％ 。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第4位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20％ ～40％ ，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90％。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍呈明显上升趋势。

2．ICU患者IFI的重要病原菌：ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40％ ～60％)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。

侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占所有IFI的5．9％ ～12．O％ 。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中易被患者吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见。另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染率亦有所升高。

3．ICU患者IFI的病死率：ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者。 侵袭性念珠菌感染的病死率达30％ ～60％ ，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40％ ～75％ ，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其他念珠菌。

尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。

4．ICU患者IFI的高危因素：在ICU中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者外，更多的则是发生于之前无免疫抑制基础疾病的重症患者，这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹／免疫功能紊乱有关。

与其他科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种体腔和血管内的插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的皮肤、黏膜等解剖生理屏障损害，故使得正常定植于体表皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织与血液。

ICU患者IFI的高危因素主要包括：(1)ICU患者病情危重且复杂；(2)侵入性监测与治疗手段的广泛应用；(3)应用广谱抗菌药物；(4)常合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤等基础疾病；(5)糖皮质激素与免疫抑制剂在临床上的广泛应用；(6)器官移植的广泛开展；(7)肿瘤化’疗／放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下；(8)随着ICU诊治水平的不断提高，使重症患者生存时间与住ICU的时间延长。

二、IFI常见病原真菌的特点

引起IFI的病原体可分为两类：真性致病菌与条件致病菌。前者仅由少数致病菌组成，主要包括组织胞浆菌与球孢子菌，它们可侵入正常宿主，也常在免疫功能低下的患者中引起

疾病。在免疫功能受损的患者中，由真性致病菌所致的感染常为致命性的。条件致病菌主要包括念珠菌与曲霉，多侵犯免疫功能受损的宿主。念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉是最常见的引起IFI的病原菌。

1．致病性念珠菌：念珠菌是最常见的一类条件致病菌，常见的致病性念珠菌(假丝酵母菌)有：白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌。

念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，除光滑念珠菌外，大部分念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。在37℃ 血清中培养2～3 h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。

念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性。作为人体的正常菌群，只有在机体防御机制受损时才会致病。其毒力由多种因素决定，包括念珠菌与组织的黏附性、念珠菌酵母相一菌丝相的双相性等，同时念珠菌感染与机体防御功能密切相关。

2．致病性曲霉：曲霉为条件致病菌，致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉、黄曲霉和土曲霉等。曲霉的鉴定主要依赖形态学特征：通常以菌落形态和分生孢子头的颜色进行群的划分；然后以分生孢子的形态和颜色、产孢结构的数目、顶囊的形态以及有性孢子的形态等进行种的鉴定。培养条件应标准化，常用的培养基为察氏琼脂或察氏酵母浸膏琼脂。 曲霉孢子2～5 Ixm大小，易在空气中悬浮。吸入孢子后可引起曲霉病，肺和鼻窦最易受累，依据宿主的免疫状态可产生多种不同的临床类型。对免疫功能正常的个体，曲霉可成为过敏原或引起肺或鼻窦的限局性感染；对免疫功能严重受损者，曲霉可在肺或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其他器官。

3．致病性隐球菌：隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌，它包括两个变种，即新生隐球菌新生变种和格特变种，前者广泛分布于世界各地，常存在于鸽粪等鸟类的排泄物中，几乎所有的AIDS患者并发的隐球菌感染均是由该变种引起；后者主要分布于热带、亚热带地区，可从桉树中分离到。

新生隐球菌培养产生奶油色酵母样菌落，显微镜下可见球形或椭圆形酵母细胞，直径2～5 Ixm，第一代培养物有时可见小的荚膜。脑脊液直接涂片可见隐球菌的酵母细胞有较宽的荚膜。

健康人对该菌有免疫力，只有当机体抵抗力下降时，病原菌才易侵入人体致病。该菌最常侵犯中枢神经系统，也可引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病好发于AIDS、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮、器官移植等患者。

4．双相真菌：双相真菌是指在人体和37~C条件下产生酵母相，而在27~C条件下产生菌丝相的一类真菌，为原发性病原真菌。主要包括申克孢子丝菌、马尔尼菲青霉、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌。除孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染外，其他真菌主要由呼吸道感染，但绝大多数感染者无症状，为自限性疾病，少数患者可发展为严重的系统性损害。

5．致病性接合菌：接合菌纲包括毛霉目与虫霉目，其中毛霉目的致病菌主要包括毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉；虫霉目的致病菌有蛙粪霉与耳霉，主要通过微小外伤和昆虫叮咬而感染。

接合菌可引起接合菌病。毛霉目所致感染最为常见，又称毛霉病，其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用糖皮质激素、白细胞减少等，大多数患者通过吸入空气中的毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺与鼻窦最常受累。

6．卡氏肺孢子菌：卡氏肺孢子菌主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎(pneumocystis carinii pneumonitis，PCP)。主要见于AIDS与免疫功能受损者。

关于卡氏肺孢子菌的分类迄今仍有争议。近年来分子生物学研究显示，卡氏肺孢子菌与

真菌有60％的相似性，而与原虫只有20％ 的相似性，故支持卡氏肺孢子菌为真菌的观点。该菌目前尚不能在体外培养获得，主要依靠直接涂片六胺银染色诊断。PCR技术可作为辅助诊断手段。

三、IFI的定义

IFI系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。对于重症患者IFI的定义目前尚无统一定论，危险(宿主)因素、临床特征、微生物检查构成了此定义的基础。

四、重症患者IFI的诊断

重症患者IFI的诊断分3个级别：确诊、临床诊断、拟诊。

IFI的诊断一般由危险(宿主)因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学4部分组成。组织病理学仍是诊断的金标准。

(一)确诊

1．深部组织感染：正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔／器官中发现真菌感染的微生物学证据(培养或特殊染色)。

2．真菌血症：血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状与体征。

3．导管相关性真菌血症：对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖(长度5 cm)半定量培养菌落计数>15 CFU／m1，或定量培养菌落计数>10 CFU／ml，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。若为隧道式或抗感染导管，有其特殊的定义，可参见相应的导管相关性感染指南。

(二)临床诊断

至少具有1项危险(宿主)因素，具有可能感染部位的1项主要临床特征或2项次要临床特征，并同时具备至少1项微生物学检查结果阳性。

(三)拟诊 至少具有1项危险(宿主)因素，具备1项微生物学检查结果阳性，或者具有可能感染部位的1项主要临床特征或2项次要临床特征。

(四)诊断IFI的参照标准 1．危险(宿主)因素：

(1)无免疫功能抑制的患者，经抗生素治疗72～96 h仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的为高危人群。

①患者因素：

I．老年(年龄>65岁)、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤／创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等。

Ⅱ．存在念珠菌定植，尤其是多部位定植(指同时在2个或2个以上部位分离出真菌，即使菌株不同)或某一部位持续定植(指每周至少有2次非连续部位的培养呈阳性)。

若有条件，高危患者每周2次筛查包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位的标本进行定量培养，计算阳性标本所占的比例。当定植指数(CI)>10．4或校正定植指数(CCI)I>0．5时有意义。cI的诊断阈值：口n$／直肠拭子标本培养CI≥1 cFU／rrd，胃液／尿CI≥10 CFU／ml，痰cI≥10 CFU／ml；CCI的诊断阈值：口n$／直肠拭子标本培养CCI≥10 CFU／ml，胃液／ 痰CCI>~10 CFU／ml。

②治疗相关性因素：

I．各种侵入性操作：机械通气>48 h、留置血管内导管、留置尿管、气管插管／气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。

Ⅱ．药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物(尤其是广谱抗生素)、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的糖皮质激素治疗等。

Ⅲ．高危腹部外科手术：消化道穿孔>24 h、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。

(2)存在免疫功能抑制的患者(如血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植／异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等)，当出现体温>38℃或<36℃ ，满足下述条件之一的为高危人群。

①存在免疫功能抑制的证据，具备下述情况之一：

I．中性粒细胞缺乏(<0．5 x10 ／L)且持续10 d以上； Ⅱ．之前60 d内出现过中性粒细胞缺乏并超过10 d；

Ⅲ．之前30 d内接受过或正在接受免疫抑制治疗或放疗(口服免疫抑制剂>2周或静脉化疗>2个疗程)；

Ⅳ．长期应用糖皮质激素(静脉或口服相当于泼尼松0．5 mg·kg体重～ ·d 以上>2周)。 ② 高危的实体器官移植受者：

I．肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期(3 d内)出现真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等。

Ⅱ．心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、巨细胞病毒(CMV)感染、移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患者发生侵袭性曲霉感染等。

Ⅲ．肾移植伴有下列危险因素：年龄>40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等。

Ⅳ．肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、CMV感染、糖皮质激素治疗等。

③满足上述无免疫功能抑制的患者中所述的任意一条危险因素。 2．临床特征：

(1)主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。

如侵袭性肺曲霉感染的影像学特征包括：早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征(halo sign)；新月形空气征(air-crescent sign)；实变区域内出现空腔等。是否出现上述典型影像学特征，取决于基础疾病的种类、病程所处的阶段、机体的免疫状态，ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型的影像学表现。

(2)次要特征：满足下述可疑感染部位的相应症状、体征、至少1项支持感染的实验室证据(常规或生化检查)3项中的2项：

①呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现(咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、听诊闻及肺内湿 音等)；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。

② 腹腔：具有弥漫性／局灶性腹膜炎的症状或体征(如腹痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能异常等)，可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常。

③泌尿系统：具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状；下腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现；尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常(男性WBC>5个／HP，女性>10个／HP)；对于留置尿管超过7 d的患者，当有上述症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时亦应考虑。

④ 中枢神经系统：具有中枢神经系统局灶性症状或体征(如精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等)；脑脊液检查示生化或细胞数异常，未见病原体及恶性细胞。

⑤血源性：当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性

时，临床能除外其他的感染部位，亦要高度怀疑存在血源性真菌感染。

3．微生物学检查：所有标本应为新鲜、合格标本。其检测手段包括传统的真菌涂片、培养技术以及新近的基于非培养的诊断技术。包括：(1)血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；(2)血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌(镜检发现隐球菌可确诊)；(3)在未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；(4)直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌>10 CFU／m1)；(5)更换尿管前后的2份尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌>10 CFU／m1)；(6)气道分泌物[包括经口、气管插管、支气管肺泡灌洗、保护性标本刷(PSB)等手段获取的标本]直接镜检／细胞学检查发现菌丝／孢子或真菌培养阳性；(7)经胸、腹、盆腔引流管／腹膜透析管等留取的引流液直接镜检／细胞学检查发现菌丝／孢子或真菌培养阳性；(8)经脑室引流管留取的标本直接镜检／细胞学检查发现菌丝／孢子或培养阳性；(9)血液标本半乳甘露聚糖抗原(GM)或B一1，3-D葡聚糖(G试验)检测连续2次阳性。

五、重症患者IFI的预防

1．一般预防：积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵人性操作。已存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整性。如尽早拔除留置的导管，缩短静脉营养的应用时间，早日转为肠内营养等；对有免疫功能抑制的患者，需促进免疫功能的恢复。

加强对ICU环境的监控，进行分区管理，建立隔离病房。严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒．尽可能减少灰尘，避免污水存留，并加强病房的通风。此外，尚需对医护人员及患者家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。

推荐意见1：预防IFI首先要治疗原发病，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障(推荐级别为E级)

推荐意见2：预防IFI需加强对ICU环境的监控(推荐级别为E级) 2．靶向预防：对存在免疫功能抑制的患者，预防用药可减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率亦表现出下降趋势。在ICU中，对存在免疫功能抑制的患者(有高危因素的粒细胞缺乏患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植与胰腺移植患者；高危的HIV感染患者)需进行预防治疗，预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结束，或持续到免疫抑制已出现缓解。

推荐意见3：对免疫功能抑制的重症患者应进行抗真菌药物的预防治疗(推荐级别为A级) ICU内有部分患者，如机械通气时间超过48 h，预期在ICU内停留时间超过72 h；吻合口漏；感染性休克患者等，均为IFI的高危人群。有研究显示，靶向预防治疗能降低真菌感染的发生率。但近期的Meta分析显示，预防性用药虽降低了真菌感染的发生率，但未能改善预后，且同时存在耐药、花费增加的问题。由于实施预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药的危险，故尚需进行更大规模的试验来明确预防用药的获益人群。

推荐意见4：对ICU内无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治疗(推荐级别为C级)

3．预防性抗真菌药物种类的选择：氟康唑对预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，通常El服氟康唑4OO mg／d。有部分研究建议首剂量加倍(800 mg)。当肌酐清除率低于25 ml／min时，剂量要降至200 mg／d。氟康唑静脉使用剂量成人为200—4OO mg／d。

伊曲康唑的抗菌谱广，可扩展至曲霉与非白念珠菌。预防治疗通常用伊曲康唑口服液4OO mg／d或静脉注射液200mg／d。为减少El服液的胃肠不良反应，可在初始几天联合使用伊曲